tema 4 compuestos heterocíclicos de interés biológico

Tema 4: Compuestos heterocíclicos de interés biológico

N

N NH

N

m-diazinaó pirimidina

m-diazoló imidazol

Núcleo de Purina

N

N NH

NN

N N

HN1

23 4

56 78

9

N

N

N

N

H

N

N

N

N

H

N

N

N

N

H

N

N

N

N

H

N

N

N

N

H

...

Las posiciones 2 y 6 son centros con déficit de electrones, por lo que son susceptibles de sustitución nucleófila.

La posición 8 también es un centro deficitario de electrones, pero en menor medida que las anteriores

Existen en la naturaleza gran variedad de derivados aminados e hidroxilados en las posiciones 2 y 6 y en menor medida en las posición 8.

2,6,8-trioxopurinaAc. Urico

O

N

N

N

N

O

OO

H

HH

H

N

N

N

N

OH

HOOH

H

Tautom.

Adenina GuaninaN

N

N

N

O

H

H

H2NN

N

N

N

NH2

H

;

N

N N

HN HN

NH

N

HN

OH

HO

O

O

2,6-dihidroxipurina 2,6-purinodiona

La xantina, es la 2,6-dihidroxipurina

dos formas tautoméricas

Las N-metilxantinas son importantes alcaloides, entre ellos encontramos cafeína, teofilina y teobromina.

N

N N

HN

O

O

N

N N

N

O

O

HN

N N

N

O

O

H3CCH3

CH3

H3C

CH3 CH3

CH3

Cafeína Teofilina Teobromina(1,3,7-trimetilxantina)Fuentes Naturales:té (Camelia sinensis), café (Coffea arabica), yerba mate (Ilex paraguariensis)

Contenidos de cafeína: granos de café: 1,5 %; yerba mate: 1 %; hojas de té: 5 %

Acción: estimulante SNC (más activa que la de teofilina y teobromina), acción diurética cadioestimulante(actúa por estímulo directo del músculo cardíaco).

(1,3-dimetilxantina)Fuente natural: hojas de té.

Características: ácido más fuerte que el de fenolUsos: la sal resultante de la combinación de 8-cloroteofilinacon benadril (difenilmetil-dimetilaminoetíl éter) se conoce comercialmente como dramamina, droga utilizada para combatir mareos por movimientos. Como base libre o en sales dobles en angina pectórica, estados asmáticos y como diurético.

(3,7-dimetilxantina) Fuente natural: cacao (Theobroma cacao) en un 1,5-2 %; y en pequeñas cantidades en el café y en el té.

Usos: diurético.

Relación estructura química - actividad farmacológica:

Hay en estas tres N-metilxantinas una gran correlación entre posición de los grupos metilos y las acciones farmacológicas.

El grupo metilo (Me) de la posición 1 tiene acción estimulante del SNC; Me de 3 acción diuréticaMe de 7 acción cardioestimulante.

En cafeína, con tres metilos en posiciones 1, 3, 7 se dan las tres acciones.

N

N N

HN

O

O

N

N N

N

O

O

HN

N N

N

O

O

H3CCH3

CH3

H3C

CH3 CH3

CH3

Cafeína Teofilina Teobromina

10 g. té(hebras)250 ml de agua destilada

Calentar a ebullición 15 min.

Filtrar encaliente

Acetato deplomo al 10%

Calentar a ebullición 5 min. c/agitación

Reposo 30 min.en baño de hielo

Centrifugar 15 min

Desecharsolido

sobrenadante Evaporar a 50 ml y enfriar

Realizar tres extraccionescon cloroformo-etanol (3:1)

Fase Cloroformica Fase acuosa(desechar)

Lavar con hidróxido de sodio 2N

Lavar con agua (d)Secar con sulfato desodio anhidro 15 min

Filtrar y evaporar en rotavapor

residuo de CAFEINA bruta

N

N N

HN

O

O

N

N N

N

O

O

H3CCH3

CH3

H3C

CH3

Cafeína

Teofilina

NaOH N

N N

N

O

O

H3C

CH3

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

Na+

Soluble en agua

Soluble en solvente orgánico

Etapa de lavado con NaOH

Solvente de corridaCloroformo-Etanol (9:1)

ReveladorAc.Fosfomolibdico 10% en Etanol

X A

Rf= A/X

P M

P: cafeína patrónM: muestra de bruti de extracción

Análisis cromatográfico por TLC

Las bases nitrogenadas presentes en los ácidos nucleicos

Propiedades físico-químicas de las bases nitrogenadas

1.- Hidrofobicidad y disposición coplanar de los enlaces

El carácter hidrófobo viene dado por la naturaleza aromática de los anillos purínicos y pirimidínicos.

•Son insolubles en agua a pH fisiológico.

•Son planas porque los C tienen orbitales moleculares sp2 (tres orbitales moleculares en un plano y uno p perpendicular que sirve para formar el doble enlace).

•Lógicamente, son estructuras resonantes.

- DipolosLas bases tienen átomos muy electronegativos (N y O) dentro y fuera del anillo aromático, por lo que existe una atracción asimétrica de los electrones de la molécula y, por tanto, se forman dipolos que permiten formar puentes de hidrógeno.

TautomeríaWatson y Crick postularon la tautomería de las bases para explicar que se puedan aparear de manera distinta a la que ellos proponían y generar mutaciones espontáneas.

Hay dos tipos de tautomería:Tautomería ceto-enólica (lactama-lactima)

Interconvierte un grupo ceto (=O) y enol (—OH) extracíclicos cerca de un N cíclico. Se puede producir en la G, C, T y U. Las lactimas imprimen un fuerte carácter ácido a las bases.

Tautomería imina-aminaInterconvierte un amino (—NH) extracíclico en un imino (=NH) cerca de un N cíclico. Se puede dar en G, A y C.

Naturaleza básicaTodas las bases nitrogenadas son bases débiles (son ionizables a pH entre 9 y 10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (–OH), perder el proton y conferir cierta acidez.

Al no tener ningún ceto, A es la más básica de todas.

Un caso extremo es el ácido úrico, que, a pesar de ser una base nitrogenada, tiene carácter ácido debido a los tres grupos ceto que contiene.

Absorción de luz Los electrones deslocalizados de anillos aromáticos se pueden excitar al recibir energía en forma de luz ultravioleta.

A 260 nm todas la bases absorben luz UV (los λ max varían desde los 259,5 nm de G hasta los 276 nm de C) y su coeficiente de extinción molar oscila entre el de la C (ε = 9 · 103 M–1cm–1) y el de la A (ε = 1,5 · 104 M–1cm–1); la media es 104 M-1 cm-1. Esta propiedad permite calcular la concentración a partir del coeficiente de extinción molar y la ecuación de Lambert-Beer A = L x C x ε (A es la absorbancia a 260 nm, L es el paso de la cubeta, normalmente 1 cm, C es la concentración de la muestra, y ε el coeficiente de extinción molar).

PORFIRINAS Y METALOPORFIRINAS

Importancia Biológica: hemoglobina, mioglobina, citocromos, clorofilas, catalasas, peroxidasas,monoxigenasas, dioxigenasas, sirohemo, etc.

Estructura del núcleo de la PORFINA 1

N

N

N

N H H

A

B

C

D

α

β

γ

δ

1

2

3 4

5

6

7 8

Tipos isoméricos. Porfirinas sustituidas. Nomenclatura

Ej. Etioporfirinas

Etioporfirina I R1=R3=R5=R7=CH3R2=R4=R6=R8=CH2-CH3

Etioporfirina I R1=R4=R5=R7=CH3R2=R3=R6=R8=CH2-CH3

Etioporfirina III R1=R3=R5=R8=CH3R2=R4=R6=R7=CH2-CH3

Etioporfirina IV R1=R4=R6=R7=CH3R2=R3=R5=R8=CH2-CH3

LAS PORFIRINAS DE INTERÉS BIOLÓGICO TIPO III SE DENOMINAN TIPO IX

HIDROPORFIRINAS

N

N

N

NHH

A

B

C

D

α

β

γ

δ

1

2

3 4

5

6

78

Clorinas: 7,8-dihidroporfirinas (Anillo D reducido).

1

2

N

N

N

NHH

A

B

C

D

α

β

γ

δ

3 4

5

6

78

N

N

N

NHH

A

B

C

D

α

β

γ

δ

3 4

5

6

78

Bacterioclorinas: tetrahidroporfirinas

§a-tetrahidroporfirinas o isobacterioclorinas b-tetrahidroporfirinas o bacterioclorinas

PROPIEDADES QUÍMICAS

Poseen 22 electrones π, de los cuales 18 están deslocalizados entre los 16 átomos del macrociclo ⇒ también clorinas y bacterioclorinas SON AROMÁTICAS.

N

N

N

N H H

A

B

C

D

α

β

γ

δ

1

2

3 4

5

6

7 8

ESPECTROSCOPÍA

UV-Visible: Absorben fuertemente al visible. Sus principales bandas poseen coeficientes de extinción altos, particularmente la BANDA DE SORET, λ= 400nm, que desaparece con la ruptura de la conjugación del macrociclo. Además poseen 4 bandas satélites que van desde 450 a 650 nm denominadas IV, III, II y I. La absorción es IV>III>II>I y la relación Soret/I=50.

1H RMN: Los núcleos de hidrógeno de los N-H penden en una cavidad dónde el campo magnético inducido es muy alto por la gran circulación de electrones en el macrociclo altamente conjugado.

N

N N

NH

H

H 9.29 ppm

-2.99 ppm

EM: Elevada estabilidad del ión molecular.

RX: Estructura más probable N-H pirrolicos en posiciones opuestas de la cavidad.

N

N N

NH

H

N

N N

NH

H

m/z: 310 (100,0%)

Chemical Formula: C20H14N4Exact Mass: 310,12185Molecular Weight: 310,35196m/z: 310,12 (100,0%), 311,13 (21,8%), 312,13 (2,3%), 311,12 (1,5%)Elemental Analysis: C, 77.40; H, 4.55; N, 18.05

A y C Estructuras más probables del anillo porfirínico

Equilibrios tautoméricos en el anillo de porfina

NN

N N

H

H

NN

N N

H

H

N

N N

NHH

N

N N

NHH

N

N N

NH

H

A B C

Repulsión por fuerzas de Van der Waals

Los anillos tetrapirrólicos son anfolitos

N

N

N

NHH N

N

N

NHH

N

N

N

NHN

N

N

N

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H HN

N

N

NHH

PH4+2PH3+1 PH2

PH1-1P-2

pK1

pK2

pK3pK4

pK1≅16

pK2≅16

pK4≅4,8-5,8pK3≅4,8-5,8

METALOPORFIRINAS

Metalocomplejos derivados de porfirinas dónde al menos un par de electrones de los nitrógenos centrales coordina con un metal que actua como ácido de Lewis.

Por lo general también son reemplazados los H pirrólicos para satisfacer la coordinación. El metal ocupa el centro de la cavidad.

N

N

N

N M

M-P

La desmetalización se lleva a cabo en medio ácido.P-2 es un ligando quelante dinegativo tetradentado, cerrado y rígido.

PH2 P-2 M-PM+2

-M+2

-2H+

2H+

N

N

N

NHH

M+2

2H+ N

N

N

N M

M-PPH2

GEOMETRÍAS DE LOS METALOCOMPLEJOS

Tetracoordinadaplanar cuadrada

M= Ni, Pd y PtCoordinación= 4

Cuadrado piramidal

M XM M

Octaédrica distorsionada

X X

Coordinación= 6Coordinación =5

X= Bases de Lewis(Moléculas neutras donantes de e-)

M= Fe, Mg y Co

Ligandos axiales naturales: H2O, N imidazólicos de Histidina y O2.

El estado de oxidación determina la capacidad de un metal para formar metalocomplejos debido a su ri. Fe y Co son los únicos que son compatibles con la cavidad del macrociclo en varios estados de oxidación.

CLOROFILAS

N

N

N

N

O

Mg

CO2CH3

CO2.R

R1=

1

R2

Fitilo

R2= CH3 Clorofila aCOH Clorofila b

Las metaloporfirinas tienen tendencia a formar autoagregadosde alto PM por lo que la naturaleza las rodea de un caparazón proteico. La excepción es la clorofila porque funcionan como agregados moleculares.

Absorben energía electromagnética para producir la fotólisis del agua en la fotosíntesis.

El 0,1% constituye la clorofila fotoactiva o pigmento P 700 o centro de fotorreacción.

ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B

Mg++ necesita ligandos axiales para saturar la coordinación (1 o 2 bases de Lewis) por lo que la clorofila no existe realmente como monómero tetragonal.

Si no existen otros ligandos Mg++ adopta coordinación 5 que satisface con C=O de la ciclopentanona de otra molécula de clorofila para formar un dímero que luego forma oligómeros que constituyen la clorofila antena. Esta absorbe a 662 y 678 nm (azul), al agregarse agua se coordina y el azul vira al verde (740 nm).

ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B

Una pequeña proporción de clorofila a forma un par especial que es un dímero de 2 moléculas de clorofila y 2 de agua axialmente unidas a Mg++, dónde el C=O de la cetona forma puentes constituyendo el pigmento P700.

Los dos macrociclos son paralelos y estan separados por 0,36 nm, distancia que es menor que los respectivos radios de Van der Waals por lo que los e- π de cada plano pueden entrar en contacto los del otro.

HEMOPROTEÍNASGRUPO HEM HIERROPROTOPORFIRINAS IX

CO2-

N

N

N

N

Fe

CO2-

Backbonding= Transferencia de carga o de spin del metal al ligando

CO2-

N

N

N

N

S

COHN S

Fe

CO2-

Cadena PolipeptídicaCadena Polipeptídica

CO Cadena Polipeptídica

NH Cadena Polipeptídica

Citocromo-Fe +3 + e- Citocromo-Fe +2 (Oxidado) (Reducido)

CITOCROMOSGRUPO PROSTÉTICO: Hemo C

ON

O

NH2

OP

O

OO-

P

O

OO-

ON

NN

N

OROHOHOH

NH2

R=H NADR=PO3 NADP

ON

O

NH2

OH

ON

O

NH2

OH

HH

H-/ D-

HCH3

OH+

HCH3

OHH

D

D ON

O

NH2

OH

++

Una sal de piridinio : NAD

H3C C

H

H

OH

N

C

NH2

O

R

H3C C

H

H

OH

N

C

NH2

O

R

HH

H3C C

H

H

OH

N

CNH2

O

R

H

Por otra parte el carbocatión:

H3C C

H

OHH3C

COH

H

H3CC

O

H

H

Estereoquímica de la reacción catalizada por la alcohol deshidrogenasa:El sustrato de la alcohol deshidrogenasa es NO QUIRAL:

H3C C

H

H

OH

Sin embargo los α-hidrógenos son enantiotópicos, ya que reemplazando un H por D la molécula se torna quiral.

H3C C

H

H

OH

Hidrógeno pro-R

Hidrógeno pro-S

H3C C

D

H

OH H3C C

H

D

OH

R(+)-1-deuterioetanol S(-)-1-deuterioetanol

ENANTIÓMEROS

N

C

NH2

O

R

H

H3C C

D

H

OH

R(+)-1-deuterioetanol

ENZIMA

N

CNH2

O

R

HD

H3CC

O

H

H

N

C

NH2

O

R

H

H3C C

H

D

OHENZIMA

N

CNH2

O

R

HH

H3CC

O

D

HS(-)-1-deuterioetanol

La alcohol deshidrogenasa solo transfiere al NAD+ el D de R(+)-1-deuterioetanol.

LA ENZIMA ES ESTEREOSELECTIVA Y TRANSFIERE SOLO EL H PRO-R AL NAD+

Entonces:

N

CNH2

O

R

HHHidrógenos diasterotópicos

N

C

NH2

O

R

H

H3C C

D

H

OHENZIMA

N

CNH2

O

R

HD

H3CC

O

HH

Por otra parte la enzima también distingue entre los hidrógenos unidos a C-4 del NADH en reacciones de reducción.

Así en la reacción:

Se transfiere selectivamente el D desde el NADH para regenerar el R-(+)-1-deuterioetanol.

H3C H

ON

CNH2

O

R

HD

ENZIMA

H3C D

ON

CNH2

O

R

DH

ENZIMA

H3C D

ON

CNH2

O

R

HH

ENZIMA

H3C D

ON

CNH2

O

R

HD

ENZIMA

Predecir la quiralidad del alcohol en las siguientes reacciones:

O O

α-pirano1,2-pirano; 2H-pirano1,2-oxina; 2H-oxina

γ-pirano1,4-pirano; 4H-pirano1,4-oxina; 2H-oxina

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS HEXATÓMICOS CON OXÍGENO COMO HETEROÁTOMO.

Piranos:

O O O O O

•Experimenta sustituciones nucleofílicas•Análogo a catión piridinio – Mayor reactividad

O

Catión pirilio:

•Ión oxonio•Muy estable, carácter aromático

Pironas:

OO O

O

α-pirona1,2-pironacumalinap.f.: 5ºC

γ-pirona1,4-pironap.f.: 32ºC

α-pirona:•Se comporta como una lactonainsaturada•No es aromática

•No presenta corriente anular•Energía de resonancia insignificante

•Es un buen dieno para reacciones de Diels-Alder•En la naturaleza se encuentran en cadenas laterales de esteroides y cumarinas

γ -pirona:•No es aromática•Se considera una cetona viníloga•Se aromatiza en medio ácido

γ -pirona:

O

O

O

O

O

O

O

O

....

γ -pirona:•Se aromatiza en medio ácido:

O

OH

H

Dónde se protona?

HO

O

HO

O

HO

O

HO

O

HO

O

HO

O

No plausible

De muy bajo peso

O

OH

O

OH

O

OH

O

OH

O

OH

O

OH

Estabilidad del derivado protonado en oxígeno anular:

Estabilización del catión proveniente de la protonación en oxígeno carbonílico:

Mayor estabilización de este catión, o sea mayor probabilidad de protonarse el oxígeno carbonílico.En desplazamientos electrónicos de la base conjugada se observa mayor densidad electrónica en este oxígeno que en el anular.

γ -pirona:•Se aromatiza en medio ácido:

O

O

O

OH

O

OH

O

OH

O

OH

H

•También se aromatiza por ataque de reactivos electrofílicos sobre oxígeno exocíclico:

Ejemplos presentes en la naturaleza:

O

O

HO

CH2

OH

Ácido Kójico(Aspergillus sp)

O

O

OH

Maltol(corteza de alerce)

Sistemas BenzofusionadosBenzopirilio o Flavilio

O

Se encuentra presente en glucósidos naturales como derivados oxigenados: AntocianinasSon colorantes naturales de flores y frutos

O Ph O Ph O Ph

O Ph O Ph O Ph O Ph

a

ba y b: formas oxonioa: sistema de enlaces naftalenoideb: sistema de enlaces quinoide

Los derivados hidroxilados: Antocianidinas varían su coloración de acuerdo al pH:

O

OH

OH

HO

OR1

OR2

O

OH

O

HO

OR1

OR2

OH

O

O

HO

OR1

OR2

rojopH<3 Violeta

pH: 7-8Azul

pH>11

OH

O

Benzo-γ-pirona, Cromona:

O

O

Presente en flavonoides que son 2-fenilcromonas o 2-fenil-benzo-γ-pironas

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

OH

O

O

Flavona Flavonol

Isoflavona

Flavonona Dihidroflavonol

Benzo-α-pironas o cumarinas:

O O O O

OH

CCH2

CCH3

OH Ph

Derivados 4-hidroxialdos anticoagulantes: warfarina.

Benzodihidropirano o cromano:

O O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

H2C

CH2

H2C

CH

H2C

H

CH33Vitamina E

α−tocoferol