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SUPOSITORIOS
García Martínez Miriam
Negrete Tiburcio Mónica
DEFINICIONES
Son preparaciones que contienen uno o más fármacos disueltos o
dispersos en una masa, la cual puede ser soluble o dispersable en
agua. Normalmente son administrados en dosis única para acción
local o absorción sistémica del medicamento. (FEUM 9ª)
Son cuerpos sólidos de diversos pesos y formas, adaptados para
introducirse en el recto, vagina o la uretra. En general se funden,
ablandan o disuelven al entrar en contacto con la temperatura
corporal. (USP 24)
Formas farmacéuticas de dosificación única, semisólidas, de
aplicación rectal, vaginal o uretral.
VENTAJAS:
Se pueden administrar apacientes inconscientes, bebesy ancianos.
Adecuado para pacientes queno pueden recibir terapia oral.
Protege al paciente de fármacosque causan nauseas y vómito oirritación en el estómago.
El sabor, olor y color delfármaco no influyen en suadministración
Dosis única
Biodisponibilidad
Evita metabolismo de
“primer paso”
Efecto local y sistémico.
El número de excipientes
requeridos es reducido
Protege al fármaco del
pH del estómago o
secreciones enzimáticas
intestinales
DESVENTAJAS
La absorción de losfármacos depende de laadecuada aplicación, lomismo que el efecto deprimer paso.
Requiere condicionesespeciales de transporte yalmacenamiento.
Hipersensibilidad alvehículo.
No son aceptados socialmente.
Lesiones o irritación de mucosas.
Puede generar defecación y por tanto expulsión.
Su administración requiere de privacidad.
CLASIFICACIÓN DE SUPOSITORIOS
Por la vía de administración
Por el modo de acción
Por la estructura interna
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A LA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Rectales
Vaginales
Uretrales
RECTO
Es la parte terminal del intestino grueso (aprox. 15 a 19 cm.).
pH = 6.8.
Tiene una reducida área superficial comparándola con el intestino delgado.
La mucosa rectal posee propiedades de absorción que se pueden aprovechar para la administración de fármacos.
RECTALES
Generalmente cilíndricos o cónicos, con un
extremo plano
Pesan 2g y miden entre 2.54 y 3.81 cm de
largo
Los supositorios infantiles son 50 % mas
pequeños (peso y tamaño).
VAGINA
Conducto aplanado que une el cuello del útero
a la vulva (pH 3.5 – 4.2)
Tubo fibromuscular de 7.5 cm. de longitud
aprox.
Circulación sanguínea vaginal:
Suministro sanguíneo por la arteria vaginal
(ramificación de la iliaca).
La sangre retorna evitando el sistema porta
hepático.
VAGINALES
En la formulación de los óvulos se emplean bases hidro-solubles como polietilenglicol (PEG) o gelatina para minimizarel goteo.
También llamados óvulos
Comúnmente de forma globular u
ovoide.
Su peso y tamaño van de 3 a 5 gramos.
En la actualidad contamos con tabletas vaginales, conocidascomo insertos.
Uretra
Conducto excretor por el que se expulsa al exterior
la orina contenida en la vejiga
En los hombres termina en la extremidad del pene
y su tamaño es de 20 cm
En las mujeres termina en la vulva y mide 4 cm
Es pobremente perfundido por sangre
URETRALES
Son delgados y tienen forma de lápiz
También llamados “ramitas”
Para mujeres miden 5 mm de diámetro y 50 mm
de longitudm con dos gramos de peso.
Para hombres miden 5 mm de diámetro y 125
mm de longitud, con cuatro gramos de peso
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A MECANISMO
DE ACCIÓN
Mecánica
La finalidad es activar lamotilidad el intestino por víarefleja, antiguamente se utilizabansupositorios a base de jabón.
En el caso de los supositorios deglicerina se añade el fenómeno deósmosis debido a la atracción de laglicerina por el agua, lo queincrementa los movimientosperistálticos.
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A
MECANISMO DE ACCIÓN
Local
La actividad del fármaco estádestinada a tratar la mucosarectal en el lugar deaplicación.
Por ejemplo los supositoriospara el tratamiento dehemorroides, en este caso sedesea que el fármaco se liberelentamente y permanezca elmayor tiempo posible encontacto con el tejido dañado.
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A
MECANISMO DE ACCIÓN
Sistémica
El objetivo es que el fármacosea absorbido por lasmembranas mucosas del rectocon la finalidad de llegar aregiones del organismo lejanasal recto.
El modo de acción se da a partirde la absorción de los fármacosa través del sistemahemorroidal, pasa a lacirculación general y actúasobre el órgano afectado.
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU
ESTRUCTURA INTERNA
Supositorios en solución
Cuando el fármaco es soluble en la base del supositorio aparece como una solución solidificada
Se debe cuidar que el PA sea completamente soluble en los excipientes en fusión y que al enfriar no cristalice.
La presencia de cristales en el supositorio puede causar severas lesiones al paciente
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU
ESTRUCTURA INTERNA
Supositorio en emulsión
Están formados de una emulsiónsolidificada, contienen una base lipofílica,emulsificantes y el fármaco liquido que no essoluble en grasas.
La fabricación se realiza al incorporar unPA líquido a la base lipofílica, en la cual noes soluble y solidifica
CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA
INTERNA
Supositorios en suspensión
Son empleados cuando el fármaco no es soluble en labase lipofílica
Este tipo de supositorios presenta algunasdificultades como: Lograr el contenido homogéneo del fármaco en
todo el lote En ocasiones los primeros supositorios suelen
tener mayor contenido de PA que los últimos
La punta suele presenta mayor concentración delfármaco, lo cual se debe a la sedimentación de laspartículas de PA en la masa en fusión
SUPOSITORIOS EN SUSPENSIÓN
La velocidad de sedimentación depende:
El tamaño de partícula del PA
La densidad del PA y de la base del supositorio
La viscosidad de la masa fundida.
La exactitud de la dosificación se alcanza cuando la sedimentación es baja en la masa fundida
La sedimentación se determina por la ley de Stokes
SUPOSITORIOS EN SUSPENSIÓN
Por lo que:
El radio de la partícula debe ser lo más pequeño posible, esconveniente utilizar PA pulverizados
La densidad del PA y la densidad de la base deben ser lomás cercanas posibles
La masa fundida debe tener alta viscosidad en el momentodel vaciado en los moldes, ya que la sedimentación terminahasta el momento de la solidificación
Es conveniente que la temperatura de fusión de la masafundida y el punto de solidificación sean muy cercanos
LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO
El PA debe ser liberado de la FF
La absorción se realiza posterior a suliberación, disolución y difusión en el líquidorectal
La etapa de disposición incluye a fusión,disolución y transferencia del PA al líquidorectal
La etapa de absorción desde la difusión del PA,absorción y paso al torrente sanguíneo
SOLUBILIDAD DEL PA
Los PA`s deben poseer una buena solubilidad
en agua y cierta solubilidad en lípidos.
Solubilidad en agua: para disolverse en el
fluído rectal y líquido tisular que rodea las
células
Solubilidad en lípidos: para que puedan
difundirse a través de las membranas y las
capas de tejidos que tiene carácter lipídico
COEFICIENTE DE REPARTO
La absorción rectal del PA se influye por la relación
de reparto entre la base y el líquido rectal
El coeficiente de reparto es dependiente de la
solubilidad del PA en las fases hidrofílicas y
lipofílicas
El PA que es muy solubles en la base grasa se
difunden lentamente al líquido rectal y la aparición
del efecto se demora, aunque su duración es larga
El PA que tiene poco solubilidad lipídica, pero muy
solubles en agua se absorben fácilmente
INTERVALO DE LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
Característica PA Característica
Base
Intervalo aprox de
liberación del PA
Soluble en aceite Base oleosa Liberación lenta, pobre
tendencia a liberarse
PA soluble en agua Base oleosa Liberación rápida
PA soluble en aceite Base miscible en
agua
Liberación moderada
PA miscible en agua Base miscible en
agua
Liberación moderada,
basada en la difusión
Si la constante de partición (K) es muy grande,
el PA tiene afinidad por la fase oleosa y
permanecerá en ella.
K =
C oleosa
C acuosa
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
Valor de K Concentración
fase oleosa
1000 99.9
100 99.00
10 90.90
1 50.00
0.1 9.09
0.1 0.99
Formulación
y
Excipientes
TAMAÑO DE PARTÍCULA
Cuanto menor sea el tamaño de partículas del PA en
suspensión, mayor será el grado de dispersión del PA en
la base, y más rápidamente se liberará.
Si el fármaco se incorpora en forma de suspensión, el
tamaño de partícula condicionará la velocidad de
disolución.
SOLUBILIDAD
o Cuanto mayor sea más fácil y rápida es la cesión
(Considerar el pequeño volumen en el que debe
disolverse). Si el fármaco se halla disuelto su
velocidad de absorción dependerá en gran medida de
su lipofilia.
ASPECTOS FISICOQUÍMICOS: CARACTERÍSTICAS
DEL FÁRMACO Y ELECCIÓN DEL EXCIPIENTE.
Concentración de fármaco.
Dado que la absorción rectal suele ser incompleta, estas formas se sobre
dosifican respecto a las orales. Este incremento de la concentración no
modifica la velocidad de disolución pero provee mayores cantidades
disueltas por unidad de tiempo y que por tanto están disponibles para la
absorción.
Influencia del pH.
Se pueden utilizar tampones para modificar el pH y favorecer la
disolución. Puesto que fundamentalmente se absorbe la fracción no
ionizada, debe encontrarse un equilibrio entre estos dos factores.
Se intenta conseguir pH= pKa para que el porcentaje de fármaco
ionizado sea del 50%.
Tipo de excipiente.
Las bases de supositorios deben tener en la medida de lo posible escasa
afinidad por el fármaco para favorecer la cesión del principio activo.
ASPECTOS FISICOQUÍMICOS: CARACTERÍSTICAS
DEL FÁRMACO Y ELECCIÓN DEL EXCIPIENTE.
EXCIPIENTES
Los excipientes utilizados para la preparación desupositorios deben ser adecuados para que la formafarmacéutica funda en el recto a 37 ºC o se disuelvaen el líquido que baña la zona de administración.
Deben ser inocuos, no irritantes e inertes frente alprincipio activo así como garantizar la estabilidaddel mismo. Debe tener la consistencia adecuada yfavorecer la liberación del principio activo enaquellos supositorios destinados a tener acciónsistémica.
LA BASE DE UN SUPOSITORIO DEBE
CONSIDERAR LA SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS
Estables Q y F durante lafabricación y elalmacenamiento
Deben fundir, disolverseo dispersarse a 37ºC
Compatible con losfármacos
Fácil de manejar e inerte
Fácil de adquirir
Dureza y consistenciaadecuada
No sensibilizante
No irritante
Con apariencia estética
Sin olor
No tóxica
Buenas propiedades deexpansión-contracción
No unirse o interferir conel PA
Intervalo de fusión ysolidificación pequeño
CLASIFICACIÓN DE LAS BASES:
Lipofílicas
Hidrofílicas
ELECCIÓN DE LA BASE
Los factores a considerar al elegir una base:
Vía de administración (rectal, vaginal o uretral)
Tipo de efecto (interno o local)
Compatibilidad y estabilidad
Comodidad del paciente
ACEITES HIDROGENADOS
Se obtienen a partir de aceites vegetales porhidrogenación de los ácidos grasos que integran lostriglicéridos.
Mezcla de ésteres, triglicéridos de ácidos grasossaturados de C-12 a C-18 y menores cantidades demono y diglicéridos.
Puede también contener cera de abeja, lecitina,polisorbatos, alcoholes etoxilados.
Estas bases son estables, poco irritables; norequieren de condiciones especiales dealmacenamiento, es uniforme su composición.
Presentan buenas características para el moldeo,por lo que no requieren de lubricación.
BASES LIPOFÍLICAS
Ventajas
Se obtienen bases de diferentes
puntos de fusión y dureza
La presencia de glicéridos parciales
(algunos de ellos emulsificantes
A/O) les da capacidad de incorpora
agua (mayor hidrofilia).
Funden entre 33-37ºC.
No se oxidan y el p.fusión no se
modifica por sobrecalentamiento.
La distancia entre el punto de
fusión y el de solidificación es
pequeña.
Presentan buen poder de retracción
al enfriar. (Evita que se peguen a los
moldes y se rompan al desmoldar.)
o Inconvenientes
Fundidos son poco
viscosos facilitando la
sedimentación de los
principios incorporados
en forma de suspensión.
Dificulta n la
reparación. Para evitarlo
se pueden añadir
viscosizantes.
BASES LIPOFÍLICAS
BASES OLEOSAS HIDROGENADAS
Son una mezcla de ésteres, triglicéridos de ácidos grasos
saturados de C-12 a C-18 y menores cantidades de mono
y diglicéridos.
Puede también contener cera de abeja, lecitina,
polisorbatos, alcoholes etoxilados.
Estas bases son estables, poco irritables; no requieren
de condiciones especiales de almacenamiento, es
uniforme su composición.
Presentan buenas características para el moldeo, por lo
que no requieren de lubricación.
Tienen un punto de fusión entre 35ºC a 37ºC, una densidad
especifica de 0.89 a 37ºC.
Base Witepsol.-Estas bases solidifican rápidamente en el
molde, no requieren de lubricación, son blancas.
Base Fattibase. Es mezcla de triglicéridos de palma,
centro de palma y aceites de coco, monoestearato de
glicerilo y estearato de polioxilo
Bases Wecobee.-Son derivadas de aceite de palma y de
coco. Están adicionados con monoestearato de glicerilo y
glicolmonoestearato propileno.
Otras bases:, Akosol, Novata, Suppocire, Massuprol
BASES OLEOSAS HIDROGENADAS
BASES LIPOFÍLICAS
Base Densidad a
20ºC (g/cm3)
Cont. de
Humedad
Calor
específico
Massa
estarium
0.955- 0.975 ≤ 0.2 % w/w ≈2.6 J/g/ºC
Novata 0.955- 0.975 ≤ 0.1 % w/w 1.9-2.1 J/g/ºC
Suppocir
e
0.950- 0.960 < 0.5 % w/w 1.7-2.5 J/g/ºC
Witepsol 0.950- 0.980 ≤ 0.2 % w/w ≈ 2.6 J/g/ºC
ACEITES HIDROGENADOS DISPERSABLES EN AGUA.
Se obtienen añadiendo a los aceites hidrogenados monoésteres y
diésteres de Polietilenglicoles (tensoactivos no iónicos de HLB alto)
que aumentan su hidrofilia.
BASES HIDROFÍLICAS
Cuando una basesoluble es empleada, elfármaco se disuelve ymezcla con los fluidoscorporales.
Las bases solublespueden causar irritación
Sin embargo sonampliamente empleadosen la actualidad.
Las bases parasupositorios de PEG ygelatinas, son las másempleadas.
Debido a la variación en elpeso molecular brindanflexibilidad en el punto defusión.
BASES DE POLIETILENGLICOL
Son masas solubles de agua de PF relativamente alto.
Constituido por productos de polimerización del oxido de etileno con diferentes masas moleculares
La consistencia y PF varia con respecto al PM, el de 600 es líquido, el de 1500 es semisólido y el 5000 es sólido
Son incompatibles con sales de plata, aminopiridina, quinina, aspirina, benzocaína, sulfonamidas, fenobarbital sódico, ácido salicílico.
Por otro lado las bases de polietilenglicol nteractúancon el poliestireno, por lo que deben acondicionarse en contenedores de vidrio o aluminio
GELATINA GLICERINADA
Esta base de está compuesta de un 70% de glicerina,
20% gelatina y 10% de agua.
Es de consistencia suave
(favorece su uso vía vaginal pero no rectal)
Debido a su carácter higroscópico deben ser
acondicionados en envases herméticos
No son recomendados para aplicación rectal
pueden favorecer la defecación.
Una base de glicerina esta compuesta de glicerina 87%,
estearato de magnesio 8% y agua purificada 5%.
CONSIDERAR AL FORMULAR:
¿Que tipo de efecto se espera sistémico o local?
¿Que vía de administración rectal, vaginal o
uretral?
¿Qué tipo de liberación del fármaco requerimos
lenta, rápida o prolongada?
Métodos de fabricación
Moldeo manual
Fusión
Compresión
MOLDEO MANUAL
Esta metodología requiere que el formulador
cuente con experiencia ya que sin emplear
calor se logre fabricar supositorios que en su
mayoría emplean como base manteca de cacao.
El moldeo involucra tamizado de la manteca de
cacao, la adición del fármaco, mezclado
(mortero y pistilo), vaciado de la mezcla en
cilindros, cortado y acondicionado.
MÉTODO DE MOLDEO
Ventajas
No requiere equipoespecial
La manteca de cacaose encuentradisponible (en barras,tubos comprimibles,ralladura)
Su preparación norequiere cálculosespeciales
Desventajas
Requiere experienciay buena técnica
Aun bien preparadono se tiene laapariencia de loselaborados por fusión
FUSIÓN
En esta metodología secalentará la base delsupositorio hasta fundirla
Se mezcla con el fármaco ylos excipientescomplementarios
La mezcla se vaciara en losmoldes, dejándose enfriarhasta solidificar.
Una vez que la mezcla hasolidificado, se procede alacondicionado secundario
FUSIÓN
Ventajas.
Apariencia elegante
No necesitaoperacionesmanuales
Mayor uniformidadde dosis
Menor riesgo de contaminación
Desventajas.
Se requieren moldes especiales
Cuidado con fármacostermosensibles
Cálculos de densidad ycalibración de molde
Mayor consumo de energía
Se requiere de equipo deespecializado
Proceso de enfriamientolimitante en la calidad delproducto obtenido
COMPRESIÓN
En esta metodología es adecuada para las bases
que pueden formar supositorios por presión. Es
especialmente adecuada para componentes
termosensibles.
En la compresión pueden emplearse bases como
la mezcla de 6% de1,2,6-hexanotriol con PEG
1450 y 12% de Oxido de PE 4000.
Las etapas claves para la fabricación de
supositorios:
1.-Preparación de los moldes (verificar limpieza y estado
general)
2.-Preparación de la base
3.-Preparación del fármaco
4.-Mezclado
5.-Dosificado
6.-Enfriamiento
7.-Acondicionado final
Preparación del fármaco
El tamaño de partícula del fármaco debe ser uniforme,
para asegurar las distribución homogénea del mismo.
Mezclado
Los fármacos pueden ser mezclas parcialmente con parte
de la base antes de su incorporación final. El tiempo de
mezclado debe ser establecido para asegurar uniformidad
de dosis.
Una vez que la mezcla esta lista, esta se vaciara en los
contenedores correspondientes.
Los moldes o envases no deben emplearse fríos ya que
provocaran fisuras en el supositorio.
EVALUACIÓN DEL SUPOSITORIO
Apariencia
Peso promedio
Dimensiones
Hermeticidad (ME)
Dureza
Tiempo de desintegración
Tiempo de fusión
% Disolución
Contenido del fármaco
Uniformidad de contenido
Limites microbianos
Dureza
Tiempo de desintegración
Fusión
Material de empaque primario
PVC / PE 1.25 mL
PVC / PE 3.3 mL Peel-off
Aluminio
Enfriamiento y acondicionamiento
Equipo y maquinaria
o Presencia de agua
FACTORES A CONSIDERAR EN EL PROCESO
DE FABRICACIÓN DE SUPOSITORIOS:
o Higroscopicidad
o Viscosidad
o Fragilidad
o Contracción de volumen
FACTOR DE DESPLAZAMIENTO
Dado que la dosificación se hace en volumen y que las
densidades del principio activo y excipiente difieren, es
necesario para calcular la cantidad de excipiente
necesario conocer el denominado factor de
desplazamiento.
Factor de desplazamiento: Gramos de excipiente que
son desplazados por un gramo de principio activo.
Depende de la densidad: si el fármaco tiene la misma
densidad de la base, desplazará un peso equivalente. Si la
densidad es mayor que la de la base, desplazará un peso
proporcionalmente menor de la base.
Donde: f = factor de desplazamiento del P.A. en la
base utilizada.
p = Gramos de P.A. necesarios para n supositorios
y = Peso en gramos n supositorios con P.A.
(promedio).
X = Peso en gramos n supositorios de solo base.
(promedio)
EJEMPLO DE CÁLCULO
Ibuprofeno 250 mg
C.b.p. 1 supositorio.
Suponiendo que preparáramos 6 supositorios
El factor de desplazamiento es especifico para la base
con que se realizó Una vez que se conoce el factor de
desplazamiento del principio activo en la base a utilizar
se puede establecer la cantidad de base necesaria en el
lote a fabricar a utilizar aplicando la siguiente formula:
Donde: M = Masa en gramos de la base a
utilizar por supositorio.
F = Capacidad en gramos del molde.
f = factor de desplazamiento.
S= Cantidad de P.A. en gramos.
ENSAYOS DE LOS
SUPOSITORIOS TERMINADOS
Aspecto
�La superficie debe ser regular y homogénea, lisa y sin
fisuras. No debe presentar cristalización del fármaco en
superficies.
�Las anomalías de superficie y fisura se advierten horas
después del enfriamiento.
Homogeneidad
Seleccionados en distintas direcciones deben presentar
una superficie regular, sin grietas, burbujas de aire ni
grumos.
Fundamentalmente no deben mostrar depósito de
fármacos.
Peso
Aunque los moldes liberan siempre el mismo volumen
con cada supositorio, el peso de éstos puede variar por
sedimentación o incluso por aire. Se acepta que haya
diferencias de hasta cuatro a cinco %. Sin embargo, se
establece que la desviación en el peso medio de veinte
supositorios deberá estar comprendida en los siguientes
valores:
� Supositorios de hasta 1.5g del peso +/- 10 %.
� Supositorios de 1.5g a 2.5g de peso +/- 7.5 %
� Supositorios de mas de 2.5 g de peso +/- 5%
ENSAYOS DE LOS SUPOSITORIOS TERMINADOS
Temperatura de fusión.
Para supositorios con excipiente liposoluble, la temperatura
de fusión no deberá ser mayor de 37° C con un intervalo de
fusión bien definido
� Tiempo de fusión
� Aquí lo que varía es el tiempo y la temperatura permanece
constante: 37° centígrados +/- 0,50. Una vez estabilizada
dicha temperatura se coloca el supositorio, previa exposición
de 24 horas a temperatura ambiente, en el tubo de prueba y
a partir de ese momento se mide el tiempo hasta que se
produce la fusión completa.
� Dados los diferentes tipos de formulaciones considera
aceptable un tiempo de fusión entre treinta y 40 minutos.
Tiempo de disolución o disgregación.
Para supositorios con excipiente hidrosoluble, la
solución o disgregación debe producirse a una
temperatura de 37 °C en no mas de 40 minutos.
Para la determinación se puede emplear la misma
técnica y el mismo aparato de escrito para determinar
fusión, aunque puede usarse así mismo el método y aparato
de la U. S. P para la desintegración de comprimidos.
Control de dureza
Se coloca el supositorio entre dos discos (dentro de
una cámara a 37ºC). Sobre el superior se va añadiendo
peso (200 g cada minuto) hasta que el supositorio se
colapsa.
Uniformidad de contenido
(Ensayo B).
Cuando p.a. < 2 mg o si p.a. < 2%
masa total
n = 10 unidades: determinar
contenido
ENSAYOS DE LOS SUPOSITORIOS TERMINADOS
Resistencia a la ruptura
Es útil para determinar la igualdad de consistencia en
diferentes partidas o en distintas etapas de una partida.
Se aconseja tener en cuenta los siguientes valores:
Para supositorios con excipiente liposoluble, a temperatura
constante de 25 ±1°C igual a 1 a 4 Kg. Óptimo, 2 a 2,5 Kg., a
temperatura cte de 30± 1°C no más de 2 Kg. (óptimo 1 Kg.)
Para supositorios con excipiente hidrosolubles, a
temperatura constante de 25 +/-1°C no menos de 2 Kg.
Uniformidad de masa. (n = 20 unidades)
ENSAYOS DE LOS SUPOSITORIOS TERMINADOS
BIBLIOGRAFÍA
The theory and Practice of Industrial Pharmacy
Theory and Practice of Contemporary Pharmaceutics
Ghosh, Tapash & Jasti Bhaskara, CRC Press.
Práctica Contemporánea en Farmacia
Thompson, Judith, Mc Graw Hill, 2da Ed.
The Art, Science and Technology of Pharmaceutical
Compounding.
Allen, Loyd, APhA
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