seminario 2 glutamato y gaba!

María Susana Redondo GarcíaResidente Primer año Psiquiatría y Salud Mental

Fundación Universitaria Sanitas

Presentado al Dr. Grégory Alfonso García

GLUTAMATO

Sal formada por combinación del ácido glutámico y una base.

Aminoácido no esencial que no atraviesa la BHE y por tanto no es suministrado al cerebro por circulación sanguínea y debe ser sintetizado en las células nerviosas.

Principal neurotransmisor excitatorio del SN

Concentraciones elevadas en terminales nerviosas.

Bajas en espacio extracelular.

Participa en procesos como la plasticidad, memoria, aprendizaje.

Se sintetiza en citoplasma y se almacena en vesículas mediante un sistema de captura dependiente de un gradiente electroquímico.

Glutamina principal precursor

En condiciones normales se libera por exocitosis hacia la hendidura sináptica

Donde se une a receptores de glutamato para originar el potencial de acción.

Transportadores de glutamato y así mantener los niveles extracelulares por debajo de la neurotoxicidad.

Mediante

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

TRANSPORTADORES DEL GLUTAMATO

EAAT1

EAAT2

EAAT3

EAAT4

EAAT5ELA

Más del 90% del transporte total de

glutamato en cerebro

Corteza, hipocampo, septo lateral, tálamo,

estriado.

Mantenimiento del glutamato en la H. Sináptica

retina

cerebelo

Conductancia larga de cloro. Actúan como transportadores y como canales iónicos

contrarrestar despolarización durante el transporte del sustrato.

Tanto en neuronas glutametérgicas como en gabaérgicas

EAAT3 EAAT4

Participan en

Captura de glutamato y por

tanto disminución de la concentración

extracelular.

1 2

Corriente entrante de cloro que favorece la

hiperpolarización.

Acumulación de glutamato en las células: provee

de sustrato para síntesis de GABA.

Previene la excitación

excesiva por el glutamato

extracelular.

CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

Traslocación

La proteína vacía se carga con 3 iones sodio y glutamato para liberarlos en el interior de la célula.

Se caracteriza por corrientes evocadas altamente dependientes de voltaje.

Reubicación

El potasio se une a la proteína en el interior de la célula y lo libera al exterior.

para

Nuevamente tener la proteína lista y capturar sodio y glutamato.

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

Si el ciclo completo no se realiza al no cumplir la reubicación

El transportador se unirá al sodio y al glutamato nuevamente

Los traslocará en dirección inversa para comportarse como un intercambiador

CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

En las células gliales

El glutamato es capturado de forma

continua

Y transformado a glutamina por la

glutamina sintetasa

La concentración de glutamato intracelular favorece que éste se

mantenga transportado al interior de las células gliales

CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

RECEPTORES DEL GLUTAMATO

1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando

2. Acoplados a proteína G

Inótropos

Metabótropos

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

1. Receptores del conducto iónico regulados por ligando

Sensible a ácido araquidónico, reactivos redox.

3 Receptores de ácido kaínico (KA)

1

2

Permeables a sodio y potasio.

RECEPTORES DEL GLUTAMATO

Se clasifican según la identidad de los agonistas que activan selectivamente cada subtipo de receptor

RECEPTORES DEL GLUTAMATO

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

AMPA y Kainato: mediadores de la despolarización rápida en cerebro y médula espina.

PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

SUBTIPOS DEL RECEPTOR GLUTAMATO

RECEPTOR NMDA

Activación de este receptor es obligatoria para inducción de un tipo de potenciación a largo plazo en el hipocampo. (LTP)

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

RECEPTOR NMDA

RECEPTOR NMDA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA

EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO

Altas concentraciones de glutamato

MUERTE NEURONAL

Al parecer por la activación excesiva de NMDA o AMPA

Lo que permite la afluencia de calcio hacia las neuronas

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

Isquemia o traumatismo promueve fallo de (Na+-K+-ATPasa) Inversión del funcionamiento de

transportadores de glutamato

y el final de la conversión glutamato-glutamina

Despolarización prolongada de las neuronas

EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO

Liberación del glutamato vesicular

Estimulación de canales de calcio voltaje dependientes y NMDAR

-Efusión de glutamato al medio extracelular

-Activación de receptores ionotrópicos con entrada de sodio,

potasio y calcioAcumulación de glutamato fuera de la célula y calcio dentro de ella Radicales de

oxígeno libres EXITOTOXICIDAD

EPILEPSIA

Mal funcionamiento de transportadores del

glutamato

Elevación en niveles del glutamato

Sobreestimulación de receptores ionotrópicos

postsinápticos

Hiperexcitabilidad y excitotoxicidad neuronal

CRISIS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Glutamato reducido en las áreas asociativas del neocórtex,

hipocampo, regiones corticales y subcorticales

Alteración más importante

Reducción del transporte de glutamato

Toxicidad de la proteína amiloide β sobre el transportador EAAT2

o por menor expresión de estas moléculas

PorLa eficacia de la Memantina

apoyaría la disfunción glutamatérgica

Estudios han coincidido en la pérdida de aprox. 40% de la afinidad por NMDAR y por receptores AMPA

ESQUIZOFRENIA

HIPÓTESIS GENERAL GLUTAMATÉRGICA

Receptor NMDA hipofuncionante hipoactividad en la vía mesocortical dopaminérgica síntomas negativos, afectivos y cognitivos en la Esquizofrenia inhibición de la liberación de dopamina.

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

EXCITOTOXIDAD EN ESQUIZOFRENIA

**AMPA: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico

GABA

GABA

Mayor inhibidor de los neurotransmisores en SNC.

Descubierto por Roberts y Awapara (1950).

Alteración de la función gabaérgica en: RM. Esquizofrenia. E.P. E. Huntington.

La vía del GABA es un circuito cerrado

Propósito: producir y conservar la suplencia

Glucosa principal precursor

CICLO DEL GABA

Transaminación del alfa ketoglutarato

Ácido glutámico decarboxilasa (GAD) cataliza la decarboxilación

de ácido L-glutámico para formar GABA.

Genes para GAD

GAD 65GAD 67

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

GAD 65: Síntesis de GABA por vesículas sinápticas secretoras

El nuevo GABA es empaquetado en vesículas sinápticas

Estas proteínas son envueltas en transportadores activos de GABA

GABA liberado a la hendidura sináptica

GABA se difunde a los receptores en la hendidura postsináptica

estimulado por despolarización de las

neuronas presinápticas

Recapatación de GABA por sistemas de transportadores

de plasmalema

GABA es tomado nuevamente en terminales nerviosas y disponible

para reutilización

GABA ahora es metabolizado a semialdehído succinico por el

alfa ketoglutarato transaminasa (GABA-T)

Para dar glutamato

Semilaldehído succínico entra al ciclo de Krebs para formar

glutamina

transferida nuevamente a la neurona

Donde la glutamina es convertida a glutamato por la glutaminasa

Luego decarboxilada

a GABA

L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

RESUMEN SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GABA

RECEPTORES GABA

Emplean receptores acoplados a proteína G y canales iónicos.

GABA A

Receptores de canales iónicos dependientes de ligando. Incluye: receptores nicotínicos para acetilcolina, receptor serotoninérgico 5-HT3

Cada receptor contiene 4 dominios (M1-M4) con un

carácter hidrófobo dominante

Su activación inhibe la liberación de neurotransmisores ya sean inhibitorios o excitatorios

Alfa Beta GammaDeltaEpsilon

SubunidadesGABA A

Media el aumento en la conductancia de la

membranaHiperpolarización Aumento en el

umbral

Disminuye la probabilidad de iniciación del potencial de

acción por ión cloro dependiente de GABA

GABA A

Inhibición neuronal

Receptores acoplados a proteína G.

Pueden inhibir la adenilciclasa, activar conductos de potasio

RECEPTORES GABA

GABA B

Media la inhibición presináptica y postsináptica

disminuir la conductancia de calcio, y/o inhibir la

producción de cAMP.

Metabotrópico

R1: contiene el sitio de unión a GABA.

R2: interactúa con la proteína G.

GABA B

Subunidades

RECEPTORES GABA

GABA C

Se encuentra en retina, médula espinal, colículo superior, hipófisis.

**Comité internacional de farmacología no considera GABA C aparte sino un subtipo del receptor GABA A.

RECEPTORES GABA

Metabotrópico

Bibliografía

1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.