receptores celulares y vías de...

Dra. María Victoria Aguirre

Prof. Titular

Química Biológica II

FaCENA- UNNE

Receptores celulares y

vías de señalización

Objetivos

• Definir y clasificar a los receptores

• Caracterizar a los receptores intracelulares

• Clasificar receptores de membrana

• Definir el concepto de segundo mensajero y describir los diferentes mecanismos de señalización

• Comprender el fenómeno de “cross talk” de señalizaciones

Características de la unión ligando-

receptor

• Adaptación inducida

• Saturabilidad

• Reversibilidad

• Afinidad

• Mecanismos reguladores

H

H

H

H

Hormona

R

Clasificación de receptores

R

H

H

R

Receptores nucleares

Tipos de ligandos con receptores nucleares

• Hormonas ( esteroides, tiroideas)

• Vitaminas A y D

• Metabolitos intermedios (PPAR, receptores

activados para la proliferación de peroxisomas)

• (?) Ligandos desconocidos de receptores

huérfanos

Receptores de membrana

Amplificación Medio

extracelular citoplasma

1 - Recepción 2 - Transducción 3 - Respuesta

EFECTOS

O

RESPUESTAS

CELULARES

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL

Membrana

plasmática

Ligando

(Hormona)

Receptores de

membrana celular

• Canales iónicos asociados al

ligando (ej. Receptor de acetilcolina).

• Receptores acoplados a Proteínas G.

• Receptores con capacidad intrínseca tirosin kinasa.

• Receptores acoplados a tirosin kinasas extrínsecas.

• Receptores con actividad serin-treonin kinasas.

Receptores de tipo 1MT

Receptores de Tipo 7MT

Asociados a proteínas G

Ej: R de LH, FSH, TSH, a y b adrenérgicos , rodopsina, dopamina, etc

Receptores de membrana

Dominios

característicos

Extracelular de unión a

la hormona

Transmembrana

de anclaje

Intracelular responsable

de la señalización

Familia de las proteínas G

Afinidad por nucleótido de guanina

Nexo molecular entre el 1ºM y el 2ºM

Estructura trimérica : a, b y g

Ubicadas en la cara interna de la membrana

plasmática

Se clasifican según la naturaleza de la

subunidad a ( existen más de 20 isoformas,

40-45 kDa)

CICLO DE LA PROTEÍNA G

Segundos mensajeros

• Nucleótidos cíclicos

AMPc (adenilciclasa)

GMPc (guanilatociclasa)

• Derivados del Fosfatidilinositol 4,5 diP

(PLC b y PLCg)

IP3

DAG

• Calcio

• Lípidos

Fosfatidilcolina (PLD)

Ceramida (esfingomielinasa)

Fosfatidil inositol 3,4,5 triP (PI3K)

• Sistema Proteína-Quinasa A

• Sistema Proteína-Quinasa G

• Sistema Proteína-Quinasa C

• Sistema Ras Quinasa y MAP Quinasa

• Sistema JAK- STAT

VÍAS DE SEÑALIZACIÒN y AMPLIFICACION

POST-RECEPTOR

AMPc (3’,5’ AMP)

• Activador de la PKA

(Señalización por Ser-Treo K citoplásmatica)

• Descripto por Sutherland en 1958

• Inactivado por acción de la fosfodiesterasa

3’ 5’AMP + H2O 5’ AMP

AMPc y la amplificación de la señal extracelular

AMPc y PKA en el metabolismo del glucógeno

Algunas particularidades del AMPc.....

GMPc como segundo mensajero: la

guanilatociclasa

Presente en dos

isoformas:

• Unida al dominio

extracelular del

receptor (ej: PNA)

• Enzima citoplasmática

unida a HEM

(ej: NO- acetilcolina-

calcio)

GMPc como segundo mensajero

GMPc : su rol en la visión

5’ GMP

GTP

GMPc

Proteína G =

Transducina

Derivados del fosfatidilinositol 4,5 diP

• Acetilcolina, ADH, GH-RH, TRH se asocian a Gq y provocan la activación de la PLC

El Calcio como segundo mensajero

Ej ligandos Ca /CM dependientes:

• Angiotensina II

• Antidiurética o vasopresina

• TRHR, PDGF, CKK, gastrina, Gn RH

• Agentes alfa 1- adrenérgicos

• Acetilcolina (R muscarínico)

Receptores con actividad tirosin quinasa (TK)

La unión H-R conduce a autofosforilación del RTK y activación de la unión de proteínas

Proteinas adaptadoras (SH2)

Grb (growth factor R binding protein)

Anclaje de Sos

Activación de proteínas Ras e inicio de cascada de PK

Ej : insulina, EGF, NGF

SISTEMA RAS-QUINASA Y MAP-QUINASA

Receptores sin actividad TK: Cascada JAK-STAT

• Señalizacion utilizada por GH, citoquinas, Epo, etc.

• La interacción H-R activa tirosinquinasas citoplasmáticas (ej: JAK1)

• Las TK fosforilan a proteínas que acoplan otras a través de dominios SH2 (unión a fosfotirosinas)

• STAT se une al receptor fosforilado, se autofosforila, dimeriza y se trasloca al núcleo

• Efecto final: regulación transcripcional

GH [A]

[C]

Fosforilación

JAK2 [B] Unión de GH

dimerizacion;

activación

JAK2/ TYK2

[D]

Fosforilación de

TYK2 y del R por

JAK2

Leyenda:

= R monomérico

= TYK2

= JAK

GH GH

P

GH

GH GH GH GH

P

P P

JAK =Janus-associated kinase

[E] Bioefectos IGF-1 (hígado)

lipólisis (adipocito)

Captación de AA

(músculo)

P

P

[D]

Translocación

Leyendas:

= R monomérico

= TYK2

= JAK

= STAT

[A]

P

P

P

STAT

GH

[B]

P

P

P

STAT

GH

P

P

P

STAT

GH

P

P

P

GH

[C] Dimerización

P

P Dímero STAT

STAT

STAT STAT

STAT

STAT

STAT

STAT

STAT

STAT

P P P

P P

P

P

P

STAT P STAT P

STAT P

STAT P STAT P

STAT P

STAT = Signal transducer & activator of transcription

NUCLEO

ESTRUCTURA DEL RECEPTOR SERINA/TREONINA-QUINASA

(ej R TGF b)

Receptores con actividad tirosin fosfatasa

(CD45)

Efectos convergentes

• Una misma respuesta celular puede ser inducida por múltiples señalizaciones

• Muchos RTKs and GCPRs activan múltiples vías de señalización y a veces diferentes segundos mensajeros median la misma respuesta celular

“Crosstalk” de señalizaciones

Bibliografía recomendada

Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. (2002) Bioquímica de Harper. Ed. El Manual Moderno 17° Ed

Voet, Voet y Pratt (2007) Bioquímica. Ed. Médica Interamericana

Blanco A. (2000). Química Biológica. El Ateneo.

Rawn J. (1989).Bioquímica. Tomo II .Interamericana Mc Graw- Hill

Receptores y Segundos mensajeros. Apuntes de Bioquimica