quimioprofilaxis y resistencia microbiana luz
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Quimioprofilaxis y Resistencia Microbiana
Luz Arrunátegui Ponce
QUIMIOPROFILAXIS
Administración de un tratamiento antimicrobiano para prevenir la aparición de infecciones o poco después de la infección antes de los signos clínicos.
Se debe evaluar riesgo - beneficio en el paciente.
TIPOS DE QUIMIOPROFILAXIS
Profilaxis en personas sanas
Indicada en pacientes con sensibilidad normal a un microorganismo patógeno específico.
Enfermedad Agente Antibiótico recomendado Indicaciones
Enfermedad meningocócica
Neisseria meningitidis Rifampicina 10 mg/kg/12 h sin sobrepasar los 600 mg/día durante
2 días
Contactos íntimos de un caso índice, en especial si son niños
Infección por Haemophilus
influenzae tipo b
Haemophilus influenzae tipo b
Rifampicina 20 mg/kg/12 h sin sobrepasar los 600 mg/día durante
4 días
Contactos familiaresCompañeros de clase o de jardín de infancia de menos de 6 años de edad
Tuberculosis Micobacterrium tuberculosis
Isoniacida 10 mg/Kg sin sobrepasar los 300 mg/día. Duración óptima:
12 meses
Quimioprofilaxis primariaConvivientes tuberculinegativos con radiografía de un pacientes pulmonar activa-bacilífera Quimioprofilaxis secundariaIndividuos tuberculinpositivos con radiografía normal:- Menores de 25 años.- Recientes (menos de 2 años).- Con factores de riesgo (inmunosuprimidos, diabetes, neumoconiosis, gastrectomizados, fibróticos, etc).
Paludismo Plasmodium sp CloroquinaMefloquina (áreas con resistencia a la cloroquina)
Viajeros a países endémicos
Fiebre reumática Streptococcus pyógenes
Penicilina benzatínica 1,2 millones de U al mes por vía I.M.
Pacientes que han sufrido un brote de fiebre reumática
Profilaxis en pacientes sensibles
Ciertas anormalidades anatómicas o funcionales predisponen a algunos pacientes a sufrir infecciones graves que pueden ser prevenidas o controladas mediante el uso de antimicrobianos.
Profilaxis en pacientes sensibles
Pacientes con valvulopatías mayor riesgo de formación de trombos que sirven como medio de cultivo para bacterias: Riesgo de Endocarditis bacteriana
Pacientes con valvulopatías mayor riesgo de formación de trombos que sirven como medio de cultivo para bacterias: Riesgo de Endocarditis bacteriana
Mujeres con ITU recurrente, con sintomatología post-coital, uso de Nitrofurantoína disminuye el crecimiento bacteriano.
Mujeres con ITU recurrente, con sintomatología post-coital, uso de Nitrofurantoína disminuye el crecimiento bacteriano.
Leucopenia marcada postransplante o en pacientes inmunodeprimidos, uso de profilaxis hasta recuperar niveles normales
Leucopenia marcada postransplante o en pacientes inmunodeprimidos, uso de profilaxis hasta recuperar niveles normales
El uso sistémico de antibióticos en la prevención de infecciones post-quirúrgicas no fue totalmente esclarecido, hasta principios de la década de los 60s, cuando Miles y Burke establecieron las bases experimentales de esta profilaxis, demostrando que si se administraba penicilina sistemáticamente a hamsters antes o durante la inyección intradérmica de Estafilococo aureus, se reducía drásticamente la severidad de la infección, reduciéndose la eficacia si el antibiótico se administraba después de la inyección bacteriana y prácticamente no tenia ningún efecto cuando el antibiótico se aplicaba 4 horas después.
Profilaxis en cirugía
Profilaxis en cirugía
La profilaxis quirúrgica se puede definir como la administración de antimicrobianos a pacientes sin evidencia de infección, con el objetivo de reducir las complicaciones infecciosas que puedan presentarse en el postoperatorio.
Principios de la profilaxis en cirugía
ANTIBIOTICOS PROFILACTICOS Y BACTERIAS SEGÚN EL TIPO DE CIRUGÍA
MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
•Principios del Siglo XX: Descubrimiento de los antibióticos (enfermedad relegada)
•Muchos agentes causantes de enfermedad resistencia a los antibióticos, Pocos antibióticos Lucha contra ellos.
•Obliga al desarrollo y utilización de nuevos agentes antimicrobiano (más costosos y muchas veces más tóxicos)
• Ha obligado a abandonar y eliminar a muchas drogas que inicialmente fueron muy útiles.
RESISTENCIA BACTERIANA
• Involucra necesariamente un cambio permanente en el material genético del microorganismo, que se transmite a sus descendientes.
• Tarde o temprano las bacterias desarrollan resistencia a cualquier antimicrobiano; a excepción de algunas como: Treponema pallidum a la penicilina G.
CONCEPTO
Resistencia microbiana es la pérdida de la sensibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano al que originalmente era susceptible
PRIONES (encefalopatía espongiforme: vaca loca)
COCCIDIA (Criptosporidium)
ESPORAS (Bacillus, Clostridium)
MYCOBACTERIAS (Mycobacterium tuberculosis)
CISTOS (Giardia)
VIRUS PEQUEÑOS NO ENVUELTOS (Polio)
TROFOZOITOS(Acanthamoeba)
BACTERIAS GRAM NEGATIVAS (Pseudomonas)
HONGOS (Candida, Aspergillus)
VIRUS GRANDES NO ENVUELTOS (Adenovirus)
BACTERIAS GRAM POSITIVAS (Staphylococcus aureus)
VIRUS GRANDES ENVUELTOS (HIV)
RESISTENCIA
RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS +
-
RESISTENCIA INTRÍNSECA
“Es especie específica y género específica”. No molécula ni reacción blanco del antibiótico Antibiótico no puede ingresar Ejs.
Resistencia a penicilina en enterobacterias Resistencia E coli a la vancomicina Klebsiella pneumoniae (penicilinas: ampicilina
amoxicilina)
BACTERIAS INACTIVAS
Acciones de medicamentos requieren multiplicación bacteriana.
Bacterias inactivas (no se multiplican): son fenotípicamente resistentes a la droga. Su descendencia sí muestra sensibilidad.
Ej Micobacterias
RESISTENCIA ADQUIRIDA
Modificación de la carga genética de la bacteria. • Mutación cromosómica: selección de las mutantes
resistentes = rifampicina, macrólidos• Por transferencia: mediada por Plásmidos,
transposones o integrones.
1. Mutaciones espontáneas 2. Conjugación3. Transformación4. Transducción5. Transposición6. Bacterias inactivas
La resistencia cruzada:
Microorganismos resistentes a un determinado fármaco también pueden ser resistentes a otros fármacos (con un mismo mecanismo de acción)
•Relacionados desde el punto de vista químico o con modos similares de acción o de unión: Macrolidos-
lincomicinas.•Oxacilina en los estafilocos se cruza con todos los B
lactámicos.La resistencia asociada
•Afecta a varios antibióticos de familias diferentes•Asociación de varios mecanismos de resistencia.
•Resistencia de lo estafilococos a la oxacilina asociada a las quinolonas, aminoglucósidos, macrolidos y ciclinas.
MECANISMOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA MICROBIANA
1. Involucran ya sea al DNA cromosomal, como en la mutación.
2. Por la adquisición de material genético extracromosomal, por transducción, transformación o conjugación.
3. La resistencia puede adquirirse a partir de «genes saltadores”
- Concentraciones crecientes del agente microbiano
- Mutación de locus que controla su suceptibilidad
- Frecuencia baja; pero si son expuestas a antimicrobianos sólo sobreviven las mutantes. Población resistente.
- Mutaciones en plásmidos:Mutación genes para B- lactamasas B lactamasas de mayor espectro
1. MUTACIONES ESPONTÁNEAS
Mecanismo por el cual una mutación del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos antibióticos debido a la síntesis de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del fármaco
a través de la pared de las bacterias Gram. negativas
2. CONJUGACIÓN
3. TRANSFORMACIÓN
4. TRANSDUCCIÓN
5. TRANSPOSICIÓN
Transposones son Secuencias genéticas especializadas móviles
De un área del cromosoma a otra
Entre cromosomas y plásmidos o ADN de bacteriófagos
MECANISMOS BIOQUÍMICOS
1. Producción de enzimas
2. Disminución de la permeabilidad
3. Alteración del sitio de ataque
4. Bomba de eflujo
5. Alteración de rutas metabólicas
1. PRODUCCIÓN DE ENZIMAS
Inactivación enzimática de la droga
Por hidrólisis Por modificación química
Ejemplos Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas (G+ y G-) Inactivación de Cloramfenicol (50S) por CAT (G-) Inactivación de aminoglucósidos por N-acetil transferasas, O-
adeniltransferasas, O-fosfotransferasa (G-).
a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
-lactamasas Corresponden a una familia Codificadas en el plásmido o en cromosoma
-lactamasas Gram (+) Gram (-)
Se encuentran en Medio extracelular Periplasma
Son Inducibles Constitutivas
Actividad Más activas contra Penicilinas que Cefalosporinas
Penicilinas = Cefalosporinas
Gram (-)
(-lactamasa)
Penicilina (-lactámico)
Espacio periplásmico
Gram (+)
-lactamasas
son secretadas extracelularmente
destrucción -lactámicos
antes que entren en la célula
Ilustración esquemática del mecanismo de resistencia de algunas bacterias gram positivas, mediante la síntesis de b- lactamasas, que rompen el anillo lactámico de penicilina, formando un compuesto inactivo (ácido peniciloico).
cloramfenicol
CAT
Cloranfenicol Acetilado
Se une al ribosoma
No se une al ribosoma
b. Inactivación de Cloramfenicol (50S) por CAT (Cloramfenicol Acetil Transferasa) (G-)
C. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) (G-)
NH2
O
OHO
NH2
O
OH
OHOH
CH2NH2
OCH2OH
OHNH2
OH
Ac
AdeP
Ac: acetilación (N-acetil transferasas )P: fosforilación (O-adeniltransferasas)Ade: adenilación (O-fosfotransferasa)
Gram (-) producen
Enzimas adenilantes
fosforilantes
acetilantes
Modifican los AGs
Los inactivan
-Modificación química
-limita el ingreso del antibiótico.
-Presencia de grupos OH o NH2
-Hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas.
-Enzimas modificadoras
-codificadas en plasmidios, transposones o integrones.
2. DISMINUCIÓN DE PERMEABILIDAD
Impermeabilidad P.C. Disminuye captación de agentes Bajo nivel de resistencia
Se revierte con una mayor concentración del antibiótico
Gram (-) M. E.: Resistencia intrínseca a antibióticos
hidrofóbicos Síntesis de porinas disminuída o porinas alteradas:
Afecta la entrada de antibióticos hidrofílicos.
Membrana cel. Externa Porinas alteradas
No permiten entrada de -lactámicos
Si -lactámicos no alcanzan PBPs
La célula es resistente
Membrana cel. Interna
PBPs
Resistente: impermeables: tetraciclinas no se acumulan
Suceptible: permeables: se acumulan tetraciclinas
Mecanismo por el cual una mutación del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos antibióticos debido a la síntesis de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del fármaco a través de la pared de las bacterias gram negativas.
3. ALTERACIÓN DEL SITIO DE ATAQUE
Alteración PBPs (en G(+) y G(-)) PBPs mutadas Mutación más común en gram (+) Resistencia a penicilinas y cefalosporinas Ej Estreptococcus pneumonie y enterococos: resistentes a la penicilina por
alteración de PBP
Alteración en los ribosomas Metilación del ARNr: resistencia los macrólidos M.O. resistentes a la eritromicina
Por alteración del receptor sobre la unidad 50s del ribosoma como consecuencia de la metilación del ARNr en 23s
ADN girasa y topoisomerasa IV Mutación de estos genes: resistencia a las quinolonas y rifampicina Rifampicina: mutuación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa.
Quinolonas (síntesis de ADN, quimioterápicos) Mutuación puntual en la subunidad α de la DNA girasa.
-lactámicos no se les pueden unir
4. BOMBA DE EFLUJO
Eflujo de la droga
Sirve para que mediante un mecanismo de transporte activo (dependiente de ATP), se expulse al antibiótico.
Son inducibles Ej. Tetraciclina
G (+) y G(-) tienen varias y diferentes bombas de eflujo
proteínas transmembrana
G(+) membrana citoplasmática
G(-) membrana interna
periplasma
membrana externa
BOMBAS DE EFLUJO
Resumen
“Enzimas que modifican el antibiótico”
“Bombas de expulsión”
“Enzimas que degradan el antibiótico”
Desarrollo de una vía que pasa por alto la reacción inhibida por el fármaco
Ej. Bacterias resistentes a sulfonamida no requieren PABA extracelular, pueden usar ácido fólico preformado
1. Cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.
2. Desarrollo de una enzima diferente. Microbios desarrollan vías que eluden la que está inhibida
Ej.: Sulfas y Trimetoprim
5. ALTERACIONES DE RUTAS METABÓLICAS
MECANISMOS DE RESISTENCIA
EJEMPLO DE ANTIBIOTICO EJEMPLOS DE ORGANISMOS
No capatación del antibiótico PENICILINA Pseudomonas aeuginosa
Permeabilidad alterada (membrana)
TETRACICLINA Bacterias entericas
Inactivacion del antibiotico (B- lactamasa )
PENICILINACLORAMFENICOLAMINOGLUCOSIDOS
Staphylococcus auereusBacterias entericasNeisseria GonorrahaeStaphycocus auerus Staphylococcus aeurus Bacterias entericas
Alteración del blanco (sitio especifico)
ERITROMICINA Staphyloccocus aeurus
Desarrollo de vías resistentes SULFANOMIDAS Bacterias entericas Staphylococus auereus
IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS
•1930- 39 sulfonamidas, años más tarde, gran parte de las cepas ya eran resistentes•La mayor parte de los gonococos eran aún muy susceptibles a la penicilina, hubo un incremento gradual de la resistencia a la penicilina, pero grandes dosis de este fármaco todavía eran curativas. •1970-79 aparecieron los gonococos productores de lactamasa, fueron curadas con espectinomicina, apareció después resistencia a la espectinomicina. •En la actualidad se recomiendan las cefalosporinas de tercera generación o las quinolonas.
GONOCOCOS
•Hasta 1962, susceptibles a las sulfonamidas, Subsecuentemente, los meningococos resistentes a la sulfonamida se propagaron extensamente •Las penicilinas aún son eficaces para el tratamiento, y se emplea rifampicina para la profilaxis. •Sin embargo, los meningococos resistentes a la rifampicina persisten en casi 1% de los individuos a quienes se ha administrado rifampicina para profilaxis.
MENINGOCOCOS
•En 1944, susceptibles a penicilina G•Estafilococos aislados de hospitales en 1948 fueron productores de lactamasa•Con el desarrollo de penicilinas resistentes a la 3 lactamasa (p.ej., nafcilina) se logró una tregua transitoria•La vancomicina es el fármaco que se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones pro ducidas por S. aureus nafcilina-resistente•Algunas cepas de S. aureus ya muestran in vitro susceptibilidad intermedia a vancomicina y podrían ser clínicamente resistentes in vivo.
ESTAFILOCOCOS
•El Streptococus pneumoniae era uniformemente susceptible a la penicilina G hasta 1963•La resistencia a la penicilina se debe a alteraciones en las proteínas de unión ala penicilina, tiende a ser clonal. •Con frecuencia, los neumococos también son resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol y algunas veces a la tetraciclina.
NEUMOCOCOS
•Resistencia intrínseca a múltiples antimicrobianos: penicilina O y ampicilina con MIC altos; cefalosporinas con MIC muy altos. •Los enterococos también han mostrado resistencia adquirida a casi todos, los antimicrobianos: PBP alterada y resistencia a las B lactámicos.•Plásmido que codifica para la enzima lactamasa y son totalmente resistentes a la penicilina y a la ampicilina. •El Enterococus faecium es la especie comúnmente más resistente a la vancomicina.
ENTEROCOCOS
•Transmisión de plásmidos de resistencia entre los diferentes géneros. •Las salmonelas: resistencia tetraciclinas.•Muchas bacterias gramnegativas de la flora normal del intestino poseen plásmidos portadores de genes de resistencia a los fármacos.• El empleo excesivo de antimicrobianos, sobre todo en los pacientes hospitalizados, persistencia y el crecimiento de las bacterias resistentes, incluso Enterobacter-, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia así como hongos
BACTERIAS ENTÉRICAS GRAM (-)
•10% de M. Tuberculosis aislados: resistencia primaria a fármacos:
más comúnmente a isoniacida o estreptomicina. menos común la resistencia a rifampicina o etambutol.
•Otros fármacos de primera línea son : Pirazinamida, etambutol y estreptomicina. •La falta de cumplimiento con el tratamiento farmacológico es el factor principal en el desarrollo de la resistencia a fármacos.
Mycobacterium Tuberculosis
Pruebas de Susceptibilidad¿Cuándo?
•Agente frecuentemente resistente
•Probabilidad de mortalidad
•Necesidad de eficacia bactericida
¿Cuáles?
Pruebas de Difusión:
Pruebas de Dilución:
CIM
CBM
S
I
R
Dilución de AB
Observación
Registra
En infecciones difíciles o en pacientes q no responden a tto aparentemente apropiado
Interacción AB y Bacin vitro
Es el método más usado…
Es práctico y sencillo de realizar e implementar…
Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones…
Entrega un resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)
Antibiograma por difusión…
“(Técnica de Kirby-Bauer)”
EVALUACION DE LA ACTIVIDAD BACTERIOSTÁTICA: CIM
Dilución seriada en caldo
Lectura del CIM
CIM
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