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¿Qué se le debe pedir a un antibiótico de uso parenteral

para ser validado?

Omar Vesga, MD Director GRIPE y Profesor Titular

Sección de Enfermedades Infecciosas Departamentos de Medicina Interna y Farmacología

Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia Jefe, Unidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario de San Vicente Fundación Medellín, Colombia.

Sinopsis (1)

La insospechada importancia de los medicamentos genéricos

Estrategias que han fallado

Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica

Genéricos = Sistema de Salud

US$1,000,000,000,000 / década

US$3,000,000,000 / semana

Estrategia

$$$

FDA

BE Fácil

10 PG

Credibilidad

Glantz LH & Annas GJ. NEJM 2011; 365:681-3.

Sinopsis (2)

La insospechada importancia de los medicamentos genéricos

Estrategias que han fallado

Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica

“Bioequivalencia”

Methods to determine Pharmaceutical Equivalence

In vitro susceptibility testing by

broth microdilution (MIC & MBC)

Microbiological assay to determine

concentration and potency of the

API and serum drug levels (PK)

Bennett JV et al. Applied Microbiol 1966; 14:170-7 CLSI 2010; 30:M100-S20 10:24 8

Vancomycin MIC & MBC against S. aureus GRP-0057

Vancomycin against S. aureus GRP-0057 in the thigh model

P<0.0001

Equivalencia Farmacéutica

Rodriguez CA et al. BMC Infect Dis 2010; 10:153.

Oxacillin innovator against S. aureus: reproducibility of the NMTIM results in different experiments

12 10:24

Oxacillin generics against S. aureus: TE in the NMTIM (sc)

P<0.0001 (CFA)

13 10:24

Vancomycin generics bioequivalence: single-dose PK (thigh-infected mice)

14 10:24

Vancomycin Therapeutic Nonequivalence

Evolution of Therapeutic Equivalence of Vancomycin

2008 2009

Estrategia

$$$

FDA

BE Fácil

10 PG

¿Bioequivalencia? No para los medicamentos parenterales

Sinopsis (3)

La insospechada importancia de los medicamentos genéricos

Estrategias que han fallado

Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica

Therapeutic Equivalence in Vitro 2 (Standard TKC against S. aureus)

Vancomycin MIC (1 mg/L) Vancomycin MBC (2 mg/L)

Therapeutic Equivalence in Vitro 3 (Modified TKC against S. aureus)

Vancomycin TKC against S. aureus cultured in mouse serum (P=0.027)

Therapeutic Equivalence1 (sc)

Udea:ICR(CD-1)

Animal models of human infection

23 10:24

In Vivo TKC

Metronidazol: modelo de infección sinergista (B. fragilis + E. coli)

Agudelo M et al. AAC 2012; 56:2659-65.

Pip-Taz: modelo del muslo (sepsis)

Pip-Taz: neumonía por aerosol

Cavia porcellus: colonia Udea:Crl(HA)

P˂0.0001 (CFA)

P˂0.0001 (CFA)

Innov.

Gen A Gen C

Gen B (azul).

Innov. (Rojo).

Meropenem Dosis total 24h (mg/kg) Meropenem Dosis total 24h (mg/kg)

Efe

cto

An

tim

icro

bia

no

(Δ

log

10

CFU

/g.

at 2

4h

)

Efe

cto

An

tim

icro

bia

no

(Δ

log

10

CFU

/g.

at 2

4h

)

Innovador vs. tres genéricos de meropenem en el modelo caviano

Tiempo (min)

Mer Original

Mer Gen A.

Control sin AB

Un

ida

de

s d

e a

bu

nd

an

cia

Cuantificación mediante HPLC de la concentración de meropenem original y genérico post-exposición a mDHP-I.

Química Analítica: HPLC

384.1

358.2

384.1

230.9/274 359.1

Producto Innovador

Análisis cualitativo de la forma farmacéutica de meropenem original y genérico mediante espectrometría de masas (muestra fresca)

Producto Genérico

Meropenem

Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712

Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712

NMTIM

Female MPF ICR mice 23-27g

IP cyclophosphamide 150 and 100 mg/kg

~107 CFU S. aureus in thighs

4 Vancomycin products 1200 mg/kg/d

SC q3h

Control: Sterile saline q3h

24h

Tissue homogenizing

CFU recovery

+

Re-inoculation

34 10:24

Do ineffective generics cause resistance? PAP of S. aureus GRP-0109 before and after 12 days of in vivo exposure to vancomycin:

proportion of cells able to grow at 2 µg/mL (MBC)

Initial Saline-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

SM

R (

log

10)

Initial Innov-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

Initial Gen 1-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

Initial Gen 2-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

SM

R (

log

10)

Initial Gen 3-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

P=0.036 P=0.061 P=0.017

P=0.004 P=0.0004

35 10:24

Síntesis

Estrategias Fallidas

Equivalencia Farmaceutica

Bioequivalencia

MIC, MBC, MBC/MIC

TKC tradicional in vitro

HPLC a muestras frescas

Estrategias Exitosas

Equivalencia Terapeutica

TKC modificada in vitro

TKC in vivo

HPLC + estrés molecular

LC/MS

Resonancia Magnetica

Resistencia in vivo (selec.)

Gracias!

38 10:24