priones 2

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PRIONESEn 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre de "prin" para el aente!ausante de un rupo de enermedades deenerati#as del sistemaner#ioso !entral !ara!teri$adas por ser patolo%as !rni!as yproresi#as. En 199&' Stanley B. Prusiner ue alardonado !on el premioNobel de (siolo%a y medi!ina por los traba)os lle#ados a !abo para laidenti(!a!in de aente ine!!ioso de las en!ealopat%as esponiormestransmisibles *EE+s,. Estas enermedades in!luyen la en!ealopat%aesponiorme bo#ina *BSE,' el scrapiede las o#e)as y !abras as% !omo laenermedad de -reut$eldt/a0ob y su nue#a #ariante en seres umanos.

os priones son pe3ue4as part%!ulas ine!!iosas de naturale$a protei!a

!on unas sorprendentes propiedades 3ue las a!en m5s resistentes 3uela mayor%a de las prote%nas a la ina!ti#a!in por m6todos %si!o3u%mi!os.a naturale$a protei!a de los priones se suiri dada su resisten!ia a laina!ti#a!in por pro!edimientos 3ue destruyen los 5!idos nu!lei!os'!omo por e)emplo la radia!in ultra#ioleta. 7asta la e!a la aso!ia!inde aln tipo de 5!ido nu!lei!o espe!%(!o !on los priones no se a!on(rmado ormalmente. pesar de todo la !ontro#ersia !ient%(!ae:iste entre a3uellos deensores de la teor%a de la prote%na ni!a y losdeensores de la ipteis del #irino o de la nu!leoprote%na' 3ue sostiene3ue el aente ine!!ioso !onsiste en un enoma ormado por 5!ido

nu!lei!o y la prote%na del prin *PrP, deri#ada del u6sped.

;e a!uerdo !on la iptesis de la prote%na ni!a' los priones se!omponen de una prote%na denominada PrPS! *isoorma scrapie de laprote%na del prin,. a PrPS!se produ!e por el pleamiento errneo deuna prote%na !elular de id6nti!a se!uen!ia de amino5!idos' presente enpr5!ti!amente todos los te)idos deloranismo' denominada PrP-

*isoorma !elular de la prote%na del prin,

-ambio de pleamiento de PrP-a PrPS!

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Este pleamiento errneo !on(ere a la PrPS! dos propiedades 3uepermiten dieren!iarla de la PrP-' la resisten!ia par!ial a la diestin porproteasas y la insolubilidad. as !ausas 3ue pro#o!an el error en elpleamiento de la PrP-de(nen las ormas des!ritas de las enermedadesprodu!idas por prionesS ESPOR?;I-S ;E EN=ER>E;;. Son las 3ue apare!en sin!ausa aparente y para las 3ue no ay e:pli!a!in en la a!tualidad.

2. =OR>S IN=E--IOSS. Se e:pli!an por la intera!!in de la PrPS!sobrela PrP-lo 3ue pro#o!a su transorma!in a PrPS!.

@. =OR>S 7ERE;I+RIS. Pro#o!adas por altera!iones en6ti!aseredables 3ue a!ilitan el pleamiento errneo de la PrP-

COMO SON LOS PRIONES

os priones son patenos ine!!iosos 3ue di(eren de las ba!terias'onos' par5sitos' #irus y #iroides tanto en su estru!tura y!ara!ter%sti!as %si!o3u%mi!as !omo en la enermedad 3ue !ausan.os priones presentan importantes !ara!ter%sti!as 3ue los dieren!iande los #irus.

;ieren!ias undamentales entre lospriones y los #irus

PRIONES AIRS

=ormasmole!ularesmltiples*Isoormas,.

=ormas ni!as !ondierentesmorolo%asestru!turales

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No presentan5!ido nu!lei!oesen!ial dentrode la part%!ulaine!!iosa

Poseen un enomaormado por 5!idonu!lei!o 3ue sir#e demolde para larepli!a!in.

No indu!enrespuestainmune.

Indu!en respuestainmune m5s omenos intensa senel tipo

El ni!o!omponente!ono!ido es laprote%na PrPS!

Est5n !ompuestospor 5!idos nu!lei!os'prote%nas y' amenudo' por otros!onstituyentes.

Propiedades fsico-qumicas de los priones

a masa relati#a *>r, de la PrPS! es de @@@C : 1D@. os priones searean en part%!ulas sin tama4o uniorme y no pueden solubili$arse!on deterentes si no es en !ondi!iones 3ue alteran la estru!tura de laPrPS!' !on la !onsiuiente p6rdida de ine!ti#idad. Sin embaro'utili$ando osol%pidos ue posible !onseuir la solubili$a!in de laPrPS!.

os priones resisten la ina!ti#a!in !on nu!leasas' radia!in A a 2Cnm' tratamiento !on psoralenos' !ationes di#alentes' iones met5li!os3uelantes' 5!ido *entre p7 @ y &,' idro:ilamina' ormalina' ebulli!in yproteasas. a ine!ti#idad de los priones se disminuye mediante ladiestin prolonada !on proteasas' o !on tratamientos !omo urea'ebulli!in en S;S' 5l!ali *Fp7 1D,' auto!la#e a 1@2G- durante m5s dedos oras' sol#entes or5ni!os desnaturali$antes *e. .' enol, o

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aentes !aotrpi!os !omo el iso!ianato de uanidina.

Morfologa del prin.

partir de te)ido !erebral pro!edente de un indi#iduo ine!tado sepueden e:traer #es%!ulas membranosas ri!as en PrPS!. a proteolisispar!ial de estas #es%!ulas da luar a part%!ulas !on orma de #arilla'#isuali$ables al mi!ros!opio ele!trni!o.

a mayor%a de estas part%!ulas tienen un di5metro uniorme de 11 nm!on una lonitud media de 1HC nm. Estas #arillas son lisas' pare!idas alistones' y raramente apare!en retor!idas. as #arillas est5n ormadas

por pol%meros de PrPS!2&@D *enerada por la proteolisis par!ial de laPrPS!@@@C,.

iologa Molecular de los priones.

a prote%na PrP

-

est5 !odi(!ada en un en !romosmi!o muy similarentre las distintas espe!ies de mam%eros. El en de la PrP e:iste enuna ni!a !opia y est5 lo!ali$ado en el bra$o !orto del !romosoma 2Den el ombre y en una rein e3ui#alente del !romosoma 2 enratones. El en del ratn !ontiene tres e:ones' mientras 3ue el enumano y de 5mster ni!amente dos. a se!uen!ia de amino5!idos*OR=, de todas las prote%nas !ono!idas de priones se en!uentra

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!odi(!ada en su totalidad dentro de un ni!o e:n.

El en se e:presa de manera !onstituti#a pr5!ti!amente en todos loste)idos del oranismo adulto siendo su e:presin m5:ima en te)idosneuronales' undamentalmente en el !erebro' !erebelo' m6dula eipot5lamo.

a PrP-tiene un tama4o !omprendido entre los @@ y @C 0;a *PrP @@@C,. El su!eso !r%ti!o en la pato6nesis pare!e estar rela!ionado !onun !ambio estru!tural 3ue transorma a la PrP- en la PrPS!' el!omponente prin!ipal de las part%!ulas ine!!iosas. Por tanto' ambasormas protei!as poseen id6nti!a se!uen!ia de aminoa!idos y la ni!adieren!ia entre ellas estriba en su estru!tura se!undaria' es de!ir en

la orma de pleamiento de la !adena polipept%di!a. Estas dieren!ias!onorma!ionales entre ambas isoormas !on(ere a la PrPS! laspropiedades 3ue permiten dieren!iarla de la PrP-< mientras 3ue la PrP-

es dierida !ompletamente por proteasa' la PrPS! es par!ialmenteresistente a esta diestin' resultado una prote%na de 2& a @D 0;a *PrP2&@D,.

Bios%ntesis de las isoormas PrP-y PrPS!

Bios%ntesis de las isoormas PrP-y PrPS!

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El prin es pues una orma alterada de una prote%na !elular normal3ue a podido perder su un!in pero 3ue a ad3uirido la !apa!idadde transormar la orma normal en patoli!a. a patolo%a semani(esta probablemente por la a!umula!in de la prote%na anormal.

Es!ruc!ura de la pro!ena del prin.

a prote%na !elular madura' puri(!ada en su orma nati#a' tiene unaestru!tura se!undaria !ompuesta por un @ de J6li!e y un @ del5mina K. Por el !ontrario' los estudios espe!tros!pi!os permitieronestable!er 3ue la estru!tura se!undaria de la PrPS! !ontiene un @ de l5mina K lo 3ue le !oniere la !apa!idad de ormar !omple)os

supramole!ulares a!umulables denominados amiloides.

a estru!tura ter!iaria de la prote%na re!ombinante del prin umanose a des#elado re!ientemente. Lsta !onsiste en tres J6li!es 3ue!onorman un n!leo ordenado en el e:tremo !arbo:ilo terminal de lamol6!ula y una $ona amino terminal desestru!turada y Me:ible.

Se a propuesto 3ue la transorma!in de PrPS! a PrPS!!onsiste en unatransi!in de las J6li!es a l5minas K' !oin!idiendo !on las $onas!onser#adas de la !adena polipept%di!a.

Sin embaro' se des!ono!en mu!os detalles sobre el me!anismo dea!!in del pro!eso de transorma!in. Se a suerido 3ue las dosisoormas deben intera!!ionar entre ellas debido a 3ueN,' pues no a sido posible produ!ir!ristales de esta en el laboratorio. ;e tal orma pudo determinarse lapresen!ia de un e:tremo N terminal Me:ible *a.a 2@ 12,' un dominiolobular !entral *a.a 12C 228, y una !adena - terminal !orta *a.a 228 2@D o 2@1,. El dominio lobular !ontiene tres 6li!es ala y a !ada ladode la seunda 6li!e se en!uentra una l5mina beta !orta. atransorma!in de PrP! en PrPs! impli!a probablemente el

repleamiento de la rein 3ue in!luye los amino5!idos 9D 1D' 3ue setransorman en l5minas beta *(ura 2,. Esta enorme propor!in de6li!es beta !ondu!e a la orma!in de (brillas o baston!illos amiloidesdenominados S= *S!rapie sso!iated =ibrils, 3ue se en!uentran en el!erebro de las personas y animales enermos.

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-on#ersin de PrP! en PrPs!

un3ue ambas ormas protei!as' PrP! y PrPs! son !odi(!adas por el en

PRNP' no pueden ser el resultado de un pro!esamiento alternati#o delRNm. Para e:pli!ar la !on#ersin de PrP! en PrPs! se an propuestodi#ersas iptesis. 1D1@ Sen la teor%a de Prusiner' ay unaintera!!in dire!ta entre una mol6!ula PrP! y una PrPs!. Esta ltimaindu!e la !on#ersin de la primera en una seunda mol6!ula PrPs!*(ura @,' sin embaro' an no se an dete!tado areados PrP! PrPs!.

Clasi"cacin de las enfermedades prinicas #umanas

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a presente !lasi(!a!in se deri#a de la istoria de estas enermedadesy reMe)a las in!nitas 3ue an persisten sobre estas' por lo 3ue tiene!ar5!ter pro#isional. 2D 22

Espor5di!as