prevenciÓn y diagnÓstico molecular en cÁncer … · (hidrocarburos aromáticos) ciclofosfamida...
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PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO
MOLECULAR EN CÁNCER DE MAMA
Dr Santiago Olmos Antón
IX SIMPOSIO INTERNACIONAL GEICAM
Simposio Satélite I para asociaciones de mujeres con Cáncer de Mama
17 de abril de 2013
Cáncer ► En los países desarrollados el cáncer es la segunda causa de
mortalidad después de las enfermedades cardiovasculares.
► Con los tratamientos disponibles hoy en los países desarrollados se curan más del 50% de todos los pacientes;
► La supervivencia media a los 5 años en cancer de mama se ha ido incrementando desde un 39% de 1960 al 61% en 1990 al 82.8% en 2002 �Fuente: Estudio Eurocare 4 (The Lancet Oncology 2007 vol. 8 No 9:773-783 y The Lancet Oncol 2007 vol.8 No 9: 784-796).
► Avance contra el cancer
●Investigación: básica, clínica
●Registros de cáncer e investigación epidemiológica
●Prevención
●Tratamiento multidisciplinar
Cáncer ► 2ª causa de muerte de los españoles
● 102.000 muertes anuales*
● 208.000 nuevos casos/año *
● Morirán de cáncer:
• 1 de 5 varones
• 1 de 6 mujeres
► Edad: el mayor factor de riesgo
► Prevenible:
● 75% de los casos
● 30% detectable en fases precoces
*MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010
Incidencia
La incidencia es el número de casos nuevos de cáncer en un periodo
determinado de tiempo, generalmente un año.
MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010
En mujeres se incrementará en 2012 el número de casos nuevos de
cáncer de mama, de cáncer colorrectal y de cáncer de pulmón,
mientras que disminuirán los casos de cáncer de estómago.
Mortalidad
La mortalidad es el número de fallecimientos por cáncer en un periodo
de tiempo determinado, generalmente un año.
MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010
En mujeres, el cáncer de pulmón aumentará las muertes por cáncer
en ~1.300 entre el año 2006 y el año 2012. En cuanto al cáncer
de mama, el incremento de la mortalidad es discreto (~ 300). Las
muertes por cáncer colorrectal se reducirán en 200 casos y las
muertes producidas por el cáncer de estómago disminuirán también.
Febrero 2013 Malvezzi y col, Annals of
Oncology predicciones de la
mortalidad por cáncer en Europa.
En los últimos años la tasa de mortalidad
ha disminuído un 5% en las mujeres
menores de 65 años, pero ha
incrementado un 10% en las mujeres
mayores de 65 años
Predicción Mortalidad UE
Tendencias de la mortalidad por cancer en
España
A. Cabanes, et al, Cancer mortality trends in Spain: 1980–2007 Ann. Onc. 2010 21: iii14-iii20.
En los últimos años, la tendencia decreciente de la mortalidad no son iguales en todos los
grupos de edad, en concreto, se ha estabilizado en las mujeres mayores en los últimos
años y el aumento de las mujeres de edad ≥ 85 años. Sin embargo, la tasa de
mortalidad ha disminuido en las mujeres jóvenes y de mediana edad.
Predicción Mortalidad UE
Alvaro-Meca , Public Health Volume 126, Issue 10 2012 891 - 895
Factores de Riesgo
ANTECEDENTES PERSONALES
(patología o biopsia mamaria previa; irradiación previa)
Factores inmutables SEXO -- EDAD -- RAZA -- GENÉTICA (10%)
Factores Modificables: TABACO -- DIETA -- AMBIENTE -- ACT. FÍSICA
HIPERESTROGENISMO
(menarca temprana; menopausia tardía; nuliparidad; paridad
tardía; ausencia de lactancia; obesidad; alcohol; tratamiento
con anticonceptivos / hormonas)
Factores de Riesgo Factores de riesgo elevado: (aumentan 3-4x riesgo de carcinoma)
►Mujeres mayores de 65 años.
►Mujeres que no han tenido hijos, o que que han tenido hijos por primera vez después de los 30 años.
►Antecedentes de madre o hermana con cáncer de mama en la premenopausia.
►Antecedente personal de cáncer de mama.
►Antecedente personal de cáncer de endometrio u ovario.
►Antecedente personal de enfermedad fibroquística de la mama, papilomatosis múltiple o hiperplasia atípica.
►También hay pruebas de un efecto sinergístico entre la paridad y la edad, sugiriendo que el hecho de tener varios hijos a una edad joven (antes de los 30-33 años) puede ser protector
Factores de Riesgo
Factores de riesgo intermedio: (aumenta de1-4x riesgo de carcinoma)
►Edad al nacer el primer hijo igual o mayor a 30 años.
►Nuliparidad.
►Menarquia a los 11 años o menos.
►Obesidad de tipo androide (adiposidad del abdomen).
►Menopausia tardía (despúes de los 50 años).
Factores de Riesgo
Otros Factores de Riesgo
►Antecedente de haber recibido radioterapia a nivel del tórax.
► Asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales y el
riesgo de desarrollar cáncer de mama.
►En estudios de inmigración se ha encontrado que son responsables
factores ambientales más que genéticos.
►Alcohol,tabaco, dieta, exposición a plagicidas, actividad física.
4 niveles para la prevención del cáncer:
prevención primordial o social
► Prevención primordial o social
Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales, económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el riesgo de enfermedad
Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993
4 niveles para la prevención del cáncer:
PREVENCIÓN PRIMARIA
Objetivo: reducir la incidencia de cáncer
“Se refiere a los esfuerzos para reducir o eliminar la exposición a
agentes carcinógenos: prevenir la iniciación o la promoción del
proceso carcinogénico fundamental”
Estrategias:
-Elimiacion de factores de riesgo modificables
- Quimioprevención
►1-Hormona leuteinizante
►2-Tamoxifén
►3-Manipulación dietética
Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993
Mortalidad atribuible a factores de
riesgo modificable
Factores de riesgo modificable:
TABACO
PREVENCIÓN
Políticas: precios,
publicidad, puntos de
venta, etc.
Jóvenes
Acceso a trat.
Prioridad médica
TUMORES
► Pulmón (90%)
► Laringe
► Faringe
► Riñon
► Vegiga
► Pancreas
30-35% de TODOS LOS TUMORES
Factores de riesgo modificable:
TABACO
•El tabaco es la causa mejor identificada de cáncer y evitable
•Ingredientes en el humo del tabaco: >4000, (43 carcinógenos).
•Beneficios del dejar de fumar
•Mayor supervivencia global
•Si abandono <35a: evita el 90% de riesgo atribuído a tabaco
•Si abandono <50a: tienen la mitad del riesgo de morir en los
próximos 15 años
• significat el riesgo de cáncer de pulmón y otros cánceres
• el riesgo de contraer otras enfermedades
La única medida efectiva de prevención
No fumar
Factores de riesgo modificable:
INFECCIONES VÍRICAS:
PREVENCIÓN
Prevención infecciones
Vacunas
Uso preservativo
Tratamiento
TUMORES
► Cervix (cuello útero)
► Hígado
► Linfomas/Leucemias
► Estomago
► Anogenital
► Sarcoma de Kaposi
9% países desarrollados y 23 % en desarrollo
Cáncer de cérvix, estómago y hígado representan el 90% de
todos los cánceres asociados con agentes infecciosos (países en
desarrollo)
Factores de riesgo modificable:
ALIMENTACIÓN
PREVENCIÓN
Dieta de vegetales (fruta, verduras, cereales, fibra)
Menos carnes y grasas animales
Evitar alimentos ahumados, asador al fuego, salados, adobados, etc.
TUMORES
► Mama
► Colon/Recto
► Ovario
► Endometrio
► Vias Biliares
► Próstata
- Todo el mundo come, la exposición a los factores dietéticos es 100%.
- La dieta es compleja y difícil de estudiar: hay factores que aumentan y disminuyen el riesgo de cáncer
- Factores culturales - económicos: cambio de dieta Alimentación sana:
reducción del riesgo de cáncer �
Factores de riesgo modificable:
ALCOCHOL
PREVENCIÓN
Políticas de acceso,
publicidad y precios
Información y educación
públicas
Concienciación social
Servicios para cuidado a
alcohólicos
TUMORES
► Boca
► Faringe
► Laringe
► Esófago
► Hígado
Factores de riesgo modificable:
RADIACIONES ULTRAVIOLETAS
PREVENCIÓN
Evitar exposición solar y a
radiaciones ultravioleta
Usar protectores (ropa,
cremas)
TUMORES
► Piel
● Melanoma
● Basalioma
Factores de riesgo modificable:
Factores ambientales /ocupacionales
Empleos con incremento de riesgo de
cáncer mama
►Trabajadores con solventes
►Químicos
►Enfermeras y médicos
►Dentistas
►Pintores
►Estilistas
► Acrilonitrilo
► Aflatoxina
► 4-Amino bifenil
► Arsénico
► Benceno
► Bencidina
► Berilio
► Β-Naftilamina
► Bis (cloro)metileter
► Componentes de cromo
► Alquitrán de hulla (hidrocarburos aromáticos) Ciclofosfamida
► Dietilestibesterol (hormona análoga)
► Cuero y polvo de madera
► Gas mostaza
► Neopreno
► Componentes de níquel
► Nitros aminas
► Radiaciones (ionizantes, ultravioletas, radiofrecuencia)
► Humo de tabaco
► Vinil clorado
Carcinógenos humanos conocidos en el ambiente
Factores de riesgo modificable:
ACTIVIDAD FISICA
► Reducción de la incidencia del cáncer de colon en 40-50%
comparado con personas sedentarias
► Reducción de la incidencia de cáncer de mama en 30-40% (3-
4 hs/s/reg)
► Cáncer de pulmón y próstata: <consistencia
► Peso corporal, distribución de la grasa, aumento de peso en el
adulto, interrelacionados con la actividad física)
Los beneficios para la salud:
asociados con la actividad física
4 niveles para la prevención del cáncer:
PREVENCION SECUNDARIA
► Objetivo: Disminuir la prevalencia (total de casos, en una
población y en un período de tiempo definidos) de una
enfermedad (acortando su duración)
► Definición: detección temprana del cáncer de mama en mujeres
asintomáticas, pero con factores de riesgo, antes de que se
desarrollen signos o sintomas de enfermedad con disminución de
la mortalidad
► Estrategia: Desarrollo de métodos seguros de detección en etapa
temprana
► Actividades:
► programas organizados de tamizado/mamografias
► detección temprana: autoexame-examen físico, educacion
Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993
Prevención Secundaria del
Cancer Mama
4 niveles para la prevención del cáncer:
Prevención terciaria
Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer
•Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios secundarios
•Se dirige a evitar la progresión del tumor maligno ya existente, mediante la aplicación oportuna de métodos racionales de tratamiento.
• 1-Quimio y radio terapia
• 2-Cirugía
• 3-Rehabilitación psíquica y plástica
CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER Un estilo de vida sano mejora la salud y evita algunos tipos de cáncer
1. No fume. Si es fumador, deje de fumar lo antes posible y no fume en presencia de otras personas. Si no fuma, no pruebe el tabaco.
2. Si bebe alcohol, ya sea cerveza, vino o licores, modere su consumo.
3. Aumente el consumo diario de verduras y frutas frescas. Coma a menudo cereales con un alto contenido de fibra.
4. Evite el exceso de peso, haga más ejercicio físico y limite el consumo de alimentos ricos en grasas.
5. Evite las exposiciones prolongadas al sol y las quemaduras por el sol, especialmente durante la infancia
6. Respete estrictamente las normas destinadas a evitar cualquier tipo de exposición a sustancias consideradas cancerígenas. Cumpla todas las instrucciones de salud y seguridad en relación con las sustancias que pueden provocar cáncer.
.
CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER
La detección precoz cura más casos
7. Consulte al médico si nota algún bulto, una herida que no cicatriza (incluso en la boca), un lunar que cambia de forma, tamaño o color, o cualquier pérdida anormal de sangre.
8. Consulte al médico en caso de problemas persistentes, tales como tos o ronquera permanentes, cambio en sus hábitos intestinales, alteraciones urinarias o pérdida anormal de peso.
CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER
Para las mujeres
9. Hágase un frotis vaginal regularmente. Participe en los programas organizados de detección de cáncer de cuello de útero.
10. Examine periódicamente sus senos. Si ha cumplido 50 años de edad, participe en los programas de detección precoz del cáncer de mama
CANCER Y HERENCIA
De acuerdo a los antecedentes familiares:
1.- Esporádico (70%)
La mujer afectada no tiene familiares con este diagnóstico en dos
generaciones (madre, hermana, hija; abuela, tía, prima)
2.- Agregacion familiar (15-20%)
Uno o más parientes de 1ª y 2ª generación con diagnóstico de
cáncer de mama o de otro tipo de cáncer
3.- Hereditarios (5-10%): mutaciones en línea germinal de genes
de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia como el BRCA1
y el BRCA2
CANCER Y HERENCIA
Gen BRCA-1
• La mutación que sufre el gen BRCA-1 (brazo largo del cr 17) se
transmite de forma autosómica dominante.
• Aproximadamente el 80% de las familias con casos múltiples de
cáncer mamario y de ovario presentan dicha mutación.
• Los portadores de este gen mutado presentan un riesgo elevado
de padecer cáncer de mama (54%) y/o de ovario (30%) antes
de los 60 años de edad.
• El BRCA-1 mutado es responsable del 5% de todos los cánceres
de mama; representa el 45% de todos los tumores hereditarios
de inicio temprano.
• Existe un riesgo aumentado de padecer cáncer contralateral
(37% hacia los 70 años).
• En hombres no se asocia con aumento de riesgo, pero los portadores sí pueden
transmitir el riesgo a su descendencia.
CANCER Y HERENCIA
Genes BRCA-2
Se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.
No tiene relación con el gen BRCA- 1.
No tiene relación con carcinoma de ovario.
Es responsable del 30% de los cánceres de mama hereditarios no-
vinculados con el gen BRCA- 1
Ambos genes en conjunto (BRCA-1 y BRCA-2)
son responsables del 5-10%
del total de los casos de cáncer de mama.
CANCER Y HERENCIA
Criterios para remision UCG, CV
- Familias con un único caso de Cáncer de Mama
Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o
Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente
- Familias con dos casos en familiares de primer grado
Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno <50 años o bilateral
Dos o más casos de cáncer de ovario, o
Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o
Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón
Familias con tres o más casos afectados por Cáncer de Mama, al
menos dos en familiares de primer grado
(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas)
VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION
GRUPOS DE RIESGO
RIESGO HABITUAL: SIN factores de riesgo
Desde los 20-30 años
•Iniciar el examen clínico mamario periódico (anual o cada 3 años) -
¿Auto-examen?
Desde los 40-45 años:
•Examen clínico mamario anual y PRIMERA MAMOGRAFÍA
Desde los 60-70 años:
•Valorar en cada mujer riesgos y beneficios
•en función del estado global de salud
VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION
GRUPOS DE RIESGO
ALTO RIESGO:
La mamografía:
por primera vez: a los 30 años de edad (o 5-10 años antes que
el antecedente familiar)
repetir cada año (ECM cada 6 meses)
¿asociar una ecografía o resonancia nuclear magnética?
(controvertido)
Quimioprofilaxis ?
¿Cuál es el método de SCREENING ideal?
1. Simple de realizar y de interpretar
2. No invasivo
3. Costo – efectivo
4. Universalmente accesible
5. Aceptado por el paciente
6. Alta sensibilidad (probabilidad de detectar cáncer cuando está
presente)
7. Alta especificidad (probabilidad de no detectar cáncer cuando
no existe)
LA MAMOGRAFÍA ¡GOLD STANDARD!
LA MAMOGRAFIA
Es una imagen radiográfica de la mama, realizado por un
sencillo procedimiento de rayos X.
Las mamografías revelan crecimientos tanto de tipo benigno
como maligno de hasta 2 años de evolución antes de ser
palpable por la paciente o su médico.
Como resultado, estos tejidos anormales pueden ser detectados
cuando aún son pequeños, haciendo más fácil su tratamiento
y curación.
La eficacia del screening: ¿realmente disminuye la
mortalidad, o sólo lo diagnosticamos antes? Mamografía en mujeres de 50 a 74 años: 26% de descenso.
Mamografía en mujeres de 40 a 49 años: 14-20% de descenso.
LA ECOGRAFÍA
PROS:
• -simple de realizar
• -no invasiva
• -universalmente accesible y
aceptada
• -útil como complemento de la
mamografía en mamas densas
• -útil para distinguir entre:
• lesiones benignas y malignas
• imágenes sólidas y líquidas
• -útil como guía en punciones
diagnósticas
CONTRAS:
• -menor sensibilidad y
especificidad (adquiere valor al
asociarla a la mamografía)
• - operador-dependiente (alta
subjetividad)
LA RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA
NO es una estrategia válida de screening, puesto que:
•es muy cara (no costo/efectiva)
•difícil de realizar (personal - aparatología)
•no es aceptada universalmente,
•No es universalmente accesible
•por su alto costo, es difícil reiterar el estudio comparar con
anteriores
•gran cantidad de falsos positivos
El cáncer de mama es una enfermedad diversa y heterogénea. No es nuevo.
La complejidad del CM no se explica sólo por parámetros clínicos y biomarcadores utilizados para clasificar pacientes y seleccionar tratamientos
La caracterización del CM ha sufrido un avance desde el nuevo milenio debido al desarrollo tecnológico
Medida simultanea de miles de genes permite crear un ‘retrato’ molecular del tumor.
Se han desarrollado diferentes plataformas/ firmas/ perfiles genéticos
Introducción
Herramientas Clínicas
Reproductibilidad de GH es Subóptimo
Concordancia global = 43%!!!
Paik S et al, NEJM 2004
REPRODUCIBILIDAD DE IHQ EN ENSº ALTTO
8000 mujeres todo el mundo, trastuzumab, lapatinib o ambos , CMP « HER2 + » .
Central lab Rest of the world
:
ER
21 % PgR
22 %
19 %
HER2
(IHC)
12 %
HER2
(FISH)
PgR
13 %
26 %
HER2
(IHC)
25 %
HER2 (FISH)
Central lab U.S. :
ER
8 %
Courtesy of M Piccart
Perfiles de Expresión Génica
Microarrays de expresión génica miden de forma semicuantitativa el nivel de expresión de genes, comparando respecto a un mRNA del mismo gen de una muestra patrón
Precisa extracción de cDNA/mRNA , marcaje sonda fluorescente, aplicación a matriz (array) e hibridación a sondas genéticas
Arbitrariamente tumor marca rojo y patrón ref verde
El predominio refleja nivel de expresión de cada gen
Software determina patrones de expresión de miles de genes y jerarquizan
Perfiles de Expresión Génica
Dos tipos de perfiles de expresión:
No supervisados (sin considerar variables clínicas, reflejan diferencias ‘intrínsecas’
Análisis informático comparan perfiles de centenares de tumores, y expresan diagramas jerárquicos o ‘dendogramas’ (+ similares, + próximos)
Ej: subtipos intrínsecos de Perou
Supervisados: se diseñan buscando genes seleccionados que muestren ciertas características
Ej: Oncotype, Mammaprint, PAM50
Subtipos Intrínsecos de CM
Base : 38 cánceres de mama (36 CDI y 2 CLI), 1 CDIS, 1 fibroadenoma y 3 muestras de mama normal
definió genes “intrínsecos” (genes cuya expresión varía mucho entre los tumores en comparación con las muestras repetidas del mismo tumor/paciente).
El análisis de agrupamiento jerárquico reveló la existencia de cuatro subtipos moleculares CM: luminal, tipo HER2, basal y similar a la mama normal.
Subtipos Intrínsecos de CM
Sotiriou, C. et al. NEJM, 2009.
Luminal A
Luminal B
HER2+
Basal-like
Subtipos Intrínsecos
CM Descritos
por Perou et al.
↑ Expresión de Citoqueratinas
Luminales & Marcadores
Genéticos
De cel Epiteliales
Luminales o Tejido Normal
↑ Expresión de EGFR,
c-kit, & fact crezto
(HGF e IGF)
Clasificación molecular Pronóstico en función de los subtipos
Supervivencia libre de enfermedad Supervivencia global
Sorli T et al, PNAS 2001
Curación por terapia hormonal
Curación quirúrgica
Candidatos a quimioterápia
Solo 2 pacientes de cada 100 se benefician de la quimioterápia según Adjuvant on line
T1, N0, ER+, Grado 2.
• El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia
La Qt no aporta
beneficio
La QT aporta
beneficio Punto de
corte
Firmas genéticas pronósticas
Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006
Genomic Grade
Van’t Veer et al. Nature,2002
Mammaprint H/I +
MGI
Ma et al. Cancer Cell. 2004
Paik et al. NEJM, 2004
Oncotype DX
Population: Untreated
Tissue: Fresh/Frozen
Population: Tamoxifen-treated
Tissue: FFPE
La Plataforma 70-genes: MammaPrint
Base: análisis por microarray DNA de 78 CM primarios no ttdos
Ptes <55 años, enfermedad T1-2/N0
Ptes seleccionados según su Pº: Enf distancia (M1) antes 5 años
Tras análisis estadístico, la “clasificación supervisada” identificó 231 genes relacionados con Pº selección de 70 Top genes
Genes regulan ciclo celular, invasión, metástasis y angiogenesis
Categorización dicotómica como “Buen Pronóstico” o “Mal Pº”
Mostró ser el mejor predictor de Enf a distancia <5 años que el resto de variables en el estudio inicial.
Odds ratio (metástasis a distancia): Mal vs Buen Pº = 15
Mammaprint: Validación retrospectiva
295 mujeres, ≤ 52a, CM T1-2, N-/+: - 226 RE+ / 69 RE-
- QT 31%; HT 7%; ambos 7%
995% ±2.6%
55% ±4.4%
85 % ±4.3%
51 % ±4.5%
Supervivencia Libre
de progresion
Supervivencia global
Van de Vijver. NEJM, 2002.�
Mammaprint: Validación retrospectiva
St Gallen and NIH use clinical and histological features
Pacientes con ganglios negativos (151)
Probabilidad de no desarrollar metástasis
El valor pronóstico del perfil de expresión génica es mejor que los criterios de St. Gallen y el consenso del NIH
En analisis multivariado, se presenta como el principal predictor independiente de riesgo de M+ distancia como 1er
Fenotipos beneficiados de evitar QT
ER-
/HER2- HER2+ ER+/HER2-
Pro
life
rati
on
sco
re
High risk Low risk
High
proliferative
tumors
(luminal B)
Low
proliferative
tumors
(luminal A)
DFS
Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008
Mammaprint
MammaPrint: Valor predictivo
Criterio de inclusión 541 pacientes (provenientes de 6 estudios)
T1-T3, N0-N1 M0
Cirugía conservadora ó mastectomía
Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia
Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas
Tamoxifeno
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61
Supervivencia específica de cáncer de mama
Validación Prospectiva Mammaprint: The MINDACT Trial
Reclutamiento inició 2/07 previsto finalizar en 3 años
6,000 Pacientes N-
Alto Riesgo
QT + HT
Valoración de riesgo
Clinicopatológica
(Adjuvant!)
+ Mammaprint
Bajo riesgo
HT
Casos
Discordantes:
Aleatoriza método
clinicopatologico
vs genómico
Cardoso, F. JCO, 2008.
La plataforma de 21-genes
Recurrence Score: Oncotype DX
Oncotype Dx: El array de 21-Genes
Diseñado para cuantificar el riesgo de recaída a distancia en ptes N-, RE+ que reciben tamoxifeno
La cuantificación se practicó mediante RT-PCR desde muestras fijadas y parafinadas
Basado en la selección de 250 genes candidatos según la literatura, bases datos genómicas y experimentos basados en otros arrays DNA sobre tejido freso-congelado
Aplicado sobre 3 estudios independientes (447 ptes) que incluyó la rama de sólo tamoxifeno de NSABP B-20
Finalmente se seleccionaron 21 genes relacionados con proliferación y respuesta hormonal
Recaída a Distancia como función de RS
La Probabilidad de recaída a distancia ↑ continuamente según RS ↑
Paik, S. JCO, 2004.
Validación Prospectiva Plataforma 21-Genes
Oncotype fue evaluado en ensayo NSABP B-14 (TAM ,n=290, vs & placebo n=355) para determinar el valor pronóstico en población no ttda
Índice de recidiva a distancia a 10 años:
Bajo riesgo – 6.8%
Riesgo Intermedio – 14.3%
Alto Riesgo – 30.5% (similar a riesgo de N+)
Pacientes con bajo RS (p=0.02) e intermedio (p=0.04) obtuvieron beneficio de tamoxifeno, mientras altos RS (p=0.82) no
RS identifica extenso grupo bajo riesgo de recaida
RS es un predictor de recurrencia a distancia independ de la edad, tamaño y GH
Paik, S. JCO, 2004.
No recurrencia a distancia
(bajo riesgo) = 93.2%
No recurrencia a distancia
(Alto riesgo) = 69.5%
p<0.001
Predice Plataforma 21-Genes Respuesta a Quimioterapia? ¿Predictivo?
NSABP B20: 651 ptes valorables (de 2363pts randomizadas) a:
El brazo TAM sólo, se utilizó en el desarrollo del perfil de 21-genes
n= 651 QT+ Tam (n=424) Tam (n=227)
SLEdistancia 92.2% 87.7%
SLE 90.1% 83.5%
SG 89,5% 86,4%
NSABP20
ER+; N0 R
Tam+CMF
Tam
Kaplan-Meier Plots para recurrencia a distancia
All patients Low Risk RS <18
Intermediate Risk RS 18-30 High Risk RS ≥ 31
88%
60%
92.2%
87.7%
Paik, S. JCO, 2006.
Validacion Prospectiva de Oncotype DX: Ensayo TAILORX
Dowsett, M. & Dunbier, A. Clin Cancer Res, 2008.
Bajo RS:
HT
Alto RS:
QT + HT
Hormonoterapia QT + HT
11.248 pacientes RE+/N-
Respondiendo…
¿Cómo son de buenos los actuales y clásicos factores Pº? Los factores pronósticos clásicos son mejorables pero aun importantes
Añaden algo los arrays a los predictores clínicos clásicos? Sí aportan mucha y buena información y mas que aportarán
Deberían reemplazar los arrays a los predictores clínicos clásicos? No definitivamente o al menos por el momento
Qué mujeres con CMP podrían evitar QT innecesaria Probablemente las de bajo riesgo en arrays, RRHH + y baja carga tumoral
Qué mujeres con CMP se benefician de QT? mujeres con CM her2+, basal-like y luminalB con alto riesgo según arrays
Firmas genéticas: se usan hoy? Se usan pero ¿se financian?
Direcciones futuras y retos : microambiente tumoral y descifrado de vías de señalización
Conclusiones
Los parámetros stándar clínico-patológicos son todavía muy útiles
Las firmas de primera generación, que sobre todo cuantifican proliferación, ofrecen un mejor pronóstico (potentes, significativos e independientes)
Ptes de completar estudios prospectivos (MINDACT / TAILORx)
Identifica un grupo de bajo riesgo (aprox 40%) con un excelente pronóstico, en el que se podría prescindir de la QT adyuvante con garantías
Los pacientes de alto riesgo por array predicen beneficio de la QT
La biología (y no la edad) deberían guiar las decisiones de tratamiento (la QT es beneficiosa en RS alto, independientemente de la edad)
Prioridad: Estudios prospectivo y randomizados de QT + HT vs HT sola en pacientes N+ y RH+ con un RS bajo
Consorcio Hospitalario
Provincial de Castellón
2011
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