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Post on 05-Feb-2021
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PRESENTE Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA METASTÁSICO:
COMBINACIÓN DE TERAPIAS DIRIGIDAS E INMUNOTERAPIA
Iván Márquez Rodas MD, PhDServicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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DISCLOSURES
• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre, Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.
• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA
• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen, Bioncotech
• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance, Idera.
• If you find something I have missed, please e-mail me: ivanpantic@hotmail.com
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• Breve repaso al racional de la combinación de ambas estrategias
• Resultados tempranos de fase I
• Resultados KEYNOTE 022 (aleatorizado)
• Lo que está por venir
• Conclusiones y (aviso) algunas consideraciones personales
• Preguntas interactivas
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• Surge de las ganas que tenemos…
RACIONAL DE LAS COMBINACIONES
Ribas 2012 Clin Can Res
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© DC comics
INHIBIDORES DE BRAF: RÁPIDOS, POTENTES…
INHIBIDORES DE CTLA-4: LENTOS, PERSISTENTES…
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2006: antes de casi todo…
INHIBICIÓN DE MEK=< INMUNOSUPRESIÓN
INHIBICIÓN DE BRAF MEDIANTE siRNA=< INMUNOSUPRESIÓN
Sumimoto 2006 JEM
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Frederick 2013 Clin Can Res
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LA PROGRESIÓN NO ES LA MISMA TRAS TERAPIA DIRIGIDA QUE TRAS INMUNOTERAPIA
Cooper 2016 Oncoimmunol
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TRATAMIENTO CON TERAPIAS DIRIGIDAS ANTES O DESPUÉS DE PEMBROLIZUMAB
KN006
Long SMR 2017
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Ribas NEJM 2013
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• 2/7 pacientes experimentaron colitis grave con perforación
• Estudio cerrado para el triplete con la combinación
Minor 2015 Pigment Cell Mel Res
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© DC comics
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• La combinación de inh BRAF e inh de MEK es superior a la inhBRAF sola
• Anti PD-1 es superior a anti CTLA-4
• Además, ambas estrategias son menos tóxicas que sus ramascontroles
LAS COSAS CAMBIARON DE FORMA RÁPIDA
Ribas 2012 Clin Can Res
Anti PD-1
BRAFi+MEKi
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Hu-Lieskovan 2015 Sci Trans Med
D+T
D+T+antiPD1
¿POSIBLE SINERGIA?
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Clinical Trials Combining BRAFi + MEKi
+ anti–PD-1/L1Presented By Paolo Ascierto at 2018 ASCO Annual Meeting
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16
COBIMETINIB+ATEZOLIZUMAB
Data cutoff: July 12, 2016.
Best overall response (confirmed, RECIST v1.1)
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-9-13
-45 -45
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17
1
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-38 -39
-56
-80
-100 -100
44
BRAF WT
BRAF mutant
• 15 (75%) patients experienced tumor reduction
− 2 (10%) patients with confirmed PRs had complete disappearance of target lesions
Infante SMR 2016
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© DC comics
¿QUÉ TE PARECE SI HACEMOS UNOS
ENSAYOS ALEATORIZADOS DE LOS
BUENOS, BUENOS?¡CÓMO ME CONOCES!
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Ascierto ESMO 2018
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Ascierto ESMO 2018
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Ascierto ESMO 2018
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Ascierto ESMO 2018
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TRICOTEL: METÁSTASIS CEREBRALES
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• La terapia dirigida ejerce efectos sobre la proliferación celular (respuestas) y sobre el microambiente inmunitario (supervivencia) en melanoma
• La combinación de BRAFi+MEKi + anti PD-1 tiene:
• Racional biológico plausible
• Es “más segura” (…) que la combinación de BRAFi+anti CTLA-4
• Ofrece respuestas aparentemente mejores que ambos por separado
• KEYNOTE 022 nos avisa de que quizá no sea tan fácil este camino
• ¿Estamos gastando balas antes de tiempo?
• ¿Es la toxicidad asumible?
• ¿Son cómodos algunos esquemas para los pacientes?
• ¿Tendrán sentido estas combinaciones si no hubiera SG?
• ¿Será el precio asumible?
CONCLUSIONES Y ALGUNAS CONSIDERACIONES PERSONALES
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1. La combinación de dabrafenib y trametinib con ipilimumab no tiene apenas efectos secundarios
2. En modelos experimentales, la inbición de BRAF aumentan la producción de IL-10, provocando un efecto inmunosupresor
3. Encorafenib+nivolumab ha demostrado aumento de supervivencia libre de progresión frente a nivolumaben melanoma BRAF mutado
4. La inhibición de BRAF se acompaña de un aumento de infiltración de linfocitos CD8 en melanoma
SEÑALA LA VERDADERA
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1. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor tasa de respuestas que la combinación de dabrafenib + trametinib
2. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor tasa de toxicidad que la combinación de dabrafenib + trametinib
3. La combinación de dabrafenib+trametinib+pembrolizumabtiene mayor supervivencia libre de progresión (siendo estadísticamente significativa según predefinición de estudio KEYNOTE 022) que dabrafenib + trametinib
4. El ensayo COMBI-I, a diferencia del ensayo Trilogy, no tiene una fase de “inducción” con la terapia dirigida antes del triplete
SEÑALA LA FALSA
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