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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 4: Inclisiran

El chico nuevo del barrio de los incrementadores del R-LDL a través de la inhibiciónpostranscripcional de la síntesis de la PCSK9

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC

Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa

Esta presentación fue elaborada por el Doctor

Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen

todos los derechos de autor. La información

contenida representa la opinión del autor según

su experiencia en esta materia.

La Bibliografía incluida, corresponde a las

referencias que sirvieron como base para el

desarrollo de la presentación.

Este material medico-científico tiene fines

meramente educativos, y va dirigido

exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el

Autor ni Novartis México, en calidad de

patrocinador u organizador del evento en el que

se desarrolla esta presentación, se

responsabilizan por el uso de la información

proporcionada.

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

elcicags

www.academiaelcic.com

Revisar la evidencia de fase III de Inclisiran, una nueva estrategia para reducir el C-LDL y muy potencialmente comprimir el riesgo cardiovascular ateroscleroso

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Mi Objetivo

el CIC

Inclisiran es un siRNA vs PCSK9 aún no comercializado en México.

En esta charla, toda la evidencia presentada ya ha sido publicada y las opiniones expresadas son propias del Conferencista.

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Declaración importante

Imagina…..

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Reduzca >50% C-LDL. Aplicación dos veces al año

. Efecto estable a lo largo del tiempo

. Segura y tolerada como placebo

. Accesible

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Back to Basics

El Dogma Central en Biología.

Del DNA a la proteína.

Enrique C. Morales-Villegas. Inhibiendo a la PCSK9. 1ª Edición 2016 (www.academiaelcic.com)

Inclisiran = siRNA. Secuencia de RNAm-PCSK9

. Dirigido hacia los hepatocitos*

. Especificidad muy alta

. Vida media larga -meses-

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

* Enriquecido con carbohidratos tipo N-galactosamina que es reconocida por los receptores

hepáticos específicos para asialoglucoproteínas.

www.theraneuropharma.com

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Agenda. Fitzgerald. Fase 1

. Ray. Fase 2. ORION 1

. Ray. Fase 2. ORION 1. 1 año

. Ray. Fase 3. ORION 10-11

. Rall. Fase 3. ORION 9

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016; online November 13. DOI: 10.1056/NEJMoa1609243

Estudio de fase I. Prueba de concepto en humanos

Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016; online November 13. DOI: 10.1056/NEJMoa1609243

Esquemas Unidosis

Esquemas Multidosis

-83.8%

-59.7%

000%

025%

050%

075%

100%

PCSK9Dia 84

C-LDLDía 84

Inclisiran300 mg día 1 y 30

Fase 1Kevin Fitzgerald et al. N Engl J Med. 2016

November 13. DOI: 0.1056/NEJMoa1609243

Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017; online March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

Estudio de fase II. Investigación de dosis más eficiente

Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017; online March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

300mg

200mg

100mg

-69.1%

-52.6%

000%

025%

050%

075%

100%

PCSK9Dia 180

C-LDLDía 180

Inclisiran300 mg día 1 y 90

ORION 1-6 mesKausik K Ray et al. N Engl J Med. 2017

March 17. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

Kausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019; online September 25. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502

Estudio de fase II. Investigación de efecto a mediano plazo -1 año-

-37.7%-32.7%

000%

025%

050%

075%

100%

PCSK9Dia 360

C-LDLDía 360

Inclisiran300 mg día 1 y 90

ORION 1-1 añoKausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019

Sep 15. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502

Kausik K Ray et al. JAMA Cardiol. 2019; online September 25. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3502

300mg

200mg

100mg

Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

Estudio de fase III. Comprobación de eficacia y seguridad a largo plazo -18 meses-

Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

-69.8%

-51.3%

000%

025%

050%

075%

100%

PCSK9Dia 510

C-LDLDía 510

Inclisiran300 mg día 1, 90, 270 y 450

ORION 10+11Kausik K Ray et al. N Engl J Med. 2020

March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

Estudio de fase III. Comprobación de eficacia y seguridad a largo plazo -18 meses- en HFHe

Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020; online March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

-60.7%

-39.7%

000%

025%

050%

075%

100%

PCSK9Dia 510

C-LDLDía 510

Inclisiran300 mg día 1, 90, 270 y 450

ORION 9Frederick J Raal et al. N Engl J Med. 2020

March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

Inclisiran 2020

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Inclisiran

. En una nanomólecula tipo siRNA que a través del RISC “silencia” el RNAm que traslada la síntesis de la PCSK9 y así incrementa la expresión del R-LDL y disminuye el C-LDL

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

siRNA: small interference RNA

RISC: RNA Induced Silencing Complex

Inclisiran

. Tiene la capacidad de reducir en forma estable entre 50 y 55% el nivel basal de C-LDL con seguridad y tolerabilidad similares al placebo

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Inclisiran

. Requiere sólo una aplicación de 300 mg en el día 1 y el día 90, y posteriormente cada 6 meses, manteniendo un efecto estable con seguridad y tolerabilidad

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Inclisiran

. El efecto de Inclisiran en desenlaces cardiovasculares está en evaluación en el estudio ORION 4*.Así mismo se está estudiando en otras poblaciones especiales

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

* Se esperan resultados en el 2024

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Inclisiran

. Reduciría las 360 tomas de estatinas o ezetimibe, o las 26 aplicaciones de un mAb-PCSK9 a 2 aplicaciones sc anuales cada una de 1.5 ml con 300 mg Inclisiran

Compresión del riesgo cardiovascular ateroscleroso a través de la inhibición postranscripcional de la síntesis de PCSK9

El futuro está cerca ¡¡¡

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 4: Inclisiran

El chico nuevo del barrio de los incrementadores del R-LDL a través de la inhibiciónpostranscripcional de la síntesis de la PCSK9

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC