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Título de la presentación
Nanotecnologia y su aplicación a la clínica
Jesús Ruiz-Cabello
Madrid 18 de Octubre 2017
Nanotecnología
• Nanopartículas; materiales con al menos una dimensión ≤100 nm, con propiedades nuevas o mejoradas debido a su tamaño
• Límite superior de tamaño no justificado científicamente
• Gran-extremo relación superficie-volumen
• Gran carga de ligando en la estructura.
• Tamaño controlable.
• Multifunctionalidad.
• Circunstancias especiales en el sector farmacéutico.
• Cualquier formulación tiene que cumplir la definición como producto medicinal de acuerdo con la legislación europea.
Materiales en nanomedicina
Nano-medicina
Dendrímeros (PAMAM), Conjugados poliméricos (con dianas y sensores imagen), Conjugados Proteína/Ab, and NPs ultra-pequeñas (5-25 nm)
Liposomas pequeños (uni- lamelares) y micelas de copolímero (PDLLA) de bloque (60-200 nm)
Nanopartículas (NPs) inorgánicas (metálicas) con recubrimientos de estabilización poliméricos, Polímeros y copolímeros sintéticos (PLGA) y naturales, Vesículas (20-200 nm)
Liposomas grandes uni y multi-lamelares, Nano-cristales de fármacos y nanogeles (PLGA, quitosano) entrecruzados (<1000 nm)
Propósito de la nanotecnología
• Respuesta a necesidades médicas no conseguidas • Permiten la integración de fármacos muy tóxicos
• Múltiples mecanismos de acción
• Maximiza la eficacia farmacológica y reduce la dosis y toxicidad • Biodistribución preferencial: llegada y disposición sitio-específica
• Liberación controlada y PK dependiente del tamaño, forma y superficie
• Transporte optimizado a través de las barreas biológicas
• Posibilidades de imagen • Múltiples sensores y opciones (TC, MRI, PET, fluorescencia, US,
optoacústica)
• Multimodalidad: imagen múltiple e imagen híbrida (p.ej. MRI-PET)
Problemas Riesgos potenciales
seguridad Beneficios
Riesgos-beneficios de la nanotecnología
Ejemplos de formulaciones liposomales aprobadas por la EMA
• Caelyx • Doxorubicin in sterically PEG modified long circulating liposomes
• Formulation allows preferential release at Kaposi’s sarcoma lesions reducing general toxicity
• Mepact • Mifarmutide in multilamellar liposomes
• Formulation facilitates targeting macrophages and RES
• Myocet • Doxorubicin in self-assembling lamellar liposomes
• Reduced cardiac toxicity
• Metastatic breast chancer
Ejemplos de formulaciones nanoparticuladas aprobadas o en EE.CC.
• Abraxane (breast cancer) • Paclitaxel albumin bound spherical nanoparticles • Formulation solves solubility problems
• Rapamune (kidney rejection) • Sirolimus particles in nanocrystal colloidal dispersion • Improve stability and bioavailability
• Feraheme (Anemia, iron supplement, possible CA) • Coated SPION (17-30nm) perfusion solution anemia • T1 contrast agent (clinical trials)
• Nab-Rapamcyin, ABI-009 (clinical trials Pumonary Hypertension) • Albumin-bound mTOR inhibitor. Safety and PK similar to oral rapamycin • Improved penetrationin lung tissue
Nanotecnología e imagen
• MRI: óxidos de hierro
• CT: Nanopartículas de oro
• Imagen óptica: quantum dots, polímeros modificados para fluorescencia para formulaciones de NP poliméricas o modificaciones en la cubierta de la NP
• Híbridas: óptica(fluorescencia)-óxido de hierro(MRI), radioactivas PET-MRI, ópticas-PET (liposomas)
• Multifuncionalidad y propiedades teranósticas
Nanopartículas como contrastes para MRI
Alerta uso por FDA por observación de su acumulación en el cerebro (y otros órganos)
En principio no tóxicas, pero no hay muchas en el mercado
Han surgido recientemente. Alternativa al Gd
De Shen et al. Molec. Pharmaceutics 2017
Métodos de síntesis: tanta variedad explica que hay un problema
De Shen et al. Molec. Pharmaceutics 2017
Micelles
encapsulation
Direct chemical
modifications Other ligands
Already try with
oleic thiol
• 90oC, 3 min • 180oC, 18 min
Proposal of our group
Funcionalización de las nanopartículas. Mucha variedad también
Patent
MRI at different post-injection times of 2 mg/kg iron at 7T Iron
Preparación de NP asistida por MW Ventaja: Reproducibilidad, control de la reacción, rapidez (superficie), coste-efectividad
MRA
1h 30’ p.i.
MRA
2h p.i. MRA
3h p.i.
MRI
basal
PET
15 min. p.i.
PET
1h p.i.
Realce T1 (contraste positivo) MRI: cubiertas de dextrano
T1w-MRI y posible agente teranóstico: IONP modificadas con heparina
Cubiertas con Heparina no fraccionada nativa y con nuevas heparinas que se están en fase III de EE.CC. para probar su efecto anti-angiogénico y anti-metastático (p.ej. Lovenox®)
IONP Z-average (nm)
Zeta potential (mV) en agua
r2:r1 relax. (mM-1·s-1)
HEP/Fe (peso)
UFH-IONP
55.7 -40 73.1:13.3= 5.5 15.7:1
LOV-IONP
43.5 -51 58.8:9.5= 6.1 2.3:1
Ferumoxytol ®
30.8 -42 89:15 = 5.9
Groult et al. Biomacromolecules (2017) in press
• NPs radiomarcadas en el núcleo
– En principio, sin pérdias (red cristalina)
– Producción en un solo paso, incluso de nanoplataformas multifuncionales
– Posible integración de radioisótopos de vidad corta (usando síntesis rápida mediada por MW)
Nueva evolución: nanopartículas híbridas (p.ej. dual PET-MRI)
• Aproximación con agentes quelantes y adsorción • Problemas de escape del metal (transmetalación)
• En principio, multiples pasos de funcionalización requeridos (problemas adicionales de reproducibilidad)
Pérez Medina (2016) Nature Comm.
Imagen híbrida y nanoreporteros liposomales
Doxorubicina nanoliposomal y reportero de imagen co-inyectado para predecir la respuesta terapéutica
J Pellico CMMI 2016
Modificación intrínseca en el núcleo. Superficie dextrano
Rápida, fácil y reproducible síntesis por MW
Química de MW y vectores para mejorar direccionabilidad
J Pellico CMMI 2016
Otro ejemplo: medida de infiltración neutrofílica in vivo
Otros Controles: - Ratones instilados con LPS y NP-
citrato (sin péptido) - Ratones instilados con PBS y NP-
citrato-péptido control inespecíficol
LPS+ Macrophages depletion
LPS+ Neutrophils depletion
LPS
Pellico (2017) Sci Rep
Análisis citotoxicidad: Ensayo “colony forming unit”
Células hematopoyéticas extraídas de cordón umbilical mucho más sensibles a los efectos toxicológicos
Pellico (2017) Sci Rep
Agradecimientos
• Fernando Herranz, PhD
• Juan Pellico, PhD
• Carlos Pérez-Medina (MSH)
• Ana V. Lechuga
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ciad
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