pluvio j. coronado martín - geriatria hcsc · riesgo de fractura según edad y dmo 0 5 10 15 20,...
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OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA
DIAGNÓSTICO Y MANEJO
Pluvio J. Coronado MartínHospital Clínico San Carlos De Madrid
Universidad Complutense de Madrid
Pérdida Ósea a lo largo de la vida de la mujer
Edad (años)
Crecimiento Puberal
Menopausia
DMO
Resorción
FormaciónIncr
em
ento
del
Val
or
5 15 25-30 50 80
Umbral Fx
Faulkner KG. J Clin Densitometry 1998
Pérdida de masa ósea después de la menopausia
Edad (años)
60
70
80
90
100
30 40 50 60 70 80 90
Antebrazo
Columna
Cadera l
Osteoporosis y Osteopenia
Normal
OsteopeniaOsteoporosis
-2.5 -2 -1 0T-score
Pico de masa ósea
Kanis JA et al J Bone Miner Res 1994; 9: 1137-41. OMS 1998
-1.4
-2.2
Clasificación T-score
Normal -1 o mayor
Osteopenia Entre -1 y -2.5
Osteoporosis -2.5 o menos
Osteoporosis grave-2.5 o menos y fractura por
fragilidad
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)
• Término epidemiológico: “baja masa ósea”
• Osteoporosis y Osteopenia: punto de corte arbitrario (no bases biológicas ni terapéuticas)
• Llamada de atención al deterioro de la masa ósea
• Es patológico y debe ser tratada?
Concepto: Osteoporosis
Osteopenia
Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2001;12:989–95.
Riesgo de fractura según edad y DMO
0
5
10
15
20
, -3 -3,2 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1
Po
sib
ilid
ad d
e F
x d
e c
ade
ra
% e
n 1
0 a
ño
s
T score de cadera
50
60
70
80
Es la DMO es un factor aislado o es el parte de algo mayor?
Cambio de paradigma en osteoporosisLa resistencia ósea
8
Densidad Ósea
Densidad Ósea
Calidad Ósea +
aDMO = g/cm2
vDMO = g/cm3
ResistenciaÓsea
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001
1. Remodelado óseo
2. Acúmulo de microlesiones
3. Geometría y microarquitectura
4. Mineralización y Calidad de la Matriz
La primera fractura induce cambios cualitativos
� Define la enfermedad
� Multiplica el riesgo de fractura
� Aumenta la morbi-mortaliad
¿Porqué?
Importancia de Prevenir la primera fractura
Mortalidad de las fracturas
Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-561.
Riesgo relativo ajustado por edad (IC 95%)
0.0 1.0 2.0 5.0 16.010.0
6.7
8.6
Otras
Antebrazo
Vertebral
Cadera
No vertebrales
Cualquier Fx sintomática
* 6,459 mujeres posmenopáusicas de 55 a 81 años de edad, con un período de seguimiento de 3.8 años.
Riesgo Relativo de Muerte tras presentar Fracturas SintomáticasResultados del Estudio FIT*
Encuesta de morbilidad hospitalaria 2011Altas hospitalarias > 55 años
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
Mortalidad por osteoporosis en EspañaNº casos/10,000
0
5
10
15
20
25
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
(CIE10-M80) OP con fractura
http://pestadistico.msc.es
Prevención
El cardiólogo no espera al primer IAM
El neurólogo no espera al primer ACV
El ginecólogo no espera a que aparezca el Cáncer Mama
¿Por qué esperamos a que aparezcan facturas para intervenir?
DIAGNÓSTICO DE OPO
DIAGNÓSTICO DE RIESGO DE FRACTURAS
Diagnóstico
• Factores de riesgo
• Medida de la DMO
• Fractura (ya llegamos tarde)
Relacionados con el hueso Relacionados con las caídas
Factores de Riesgo
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285: 785-95
National Osteoporosis Foundation. Washington, DC; 2011.
http://www.nof.org/node/51
Factores de Riesgo debidos al Hueso
No modificables
Sexo femenino
Edad avanzada
Raza blanca
AF de osteoporosis / fracturas
AP de fracturas > 40 años
Menopausia precoz
Modificables
Baja DMO
Bajo Peso
Tabaquismo
Ingesta de alcohol
Baja ingesta de calcio
Déficit de Vit-D
Uso de corticoides crónico
Déficit de estrógenos
Dieta desequilibrada
Sedentarismo
� Defectos visuales
� Medicación
� Obstáculos en la vivienda
� Meteorología: Hielo/lluvia
� Mascotas
� Incontinencia de orina
� Alteraciones articulares
� Vestuario femenino
Factores de Riesgo de caídas
Índice Frax – Q- Fracture
Técnicas de medida de la DMO
Radiografía
Radiografía
• Útil para descartar fracturas
MorphoXpress
Ultrasonidos (QUS = Quantitative UltraSound)
resistencia
grosor
Ultrasonidos (QUS = Quantitative UltraSound)
• Tiene buena precisión en la predicción de fracturas
• Coste asequible.
• Rapidez y sencillez de uso.
• Cierta información sobre la calidad ósea
• Identificar las subsidiarias de DEXA axial.
Moayyeri A, et al. Quantitative ultrasound of the heel and fracture risk assessment: an updated meta-analysis. Osteoporos Int 2012;23:143-53.
Tomografía computarizada cuantitativa (QCT)
• Técnica para valorar la densidad de la columna vertebral
• Elevado coste y Alta radiación
QCT periférico
National Osteoporosis Fundationhttp://www.nof.org/
Menoguía Osteoporosis 2012
• La absorciometría radiográfica de doble energía (DXA) es la técnica de referencia para medir la DMO.
• Los ultrasonidos, los equipos DXA periféricos y la tomografía computarizada cuantitativa son útiles para predecir un riesgo elevado de fractura pero no para el diagnóstico, el seguimiento o la evaluación de la respuesta terapéutica.
COMO SE MIDE LA DX AXIAL
DXA columna
DXA cadera
Limitaciones de DXA
• Por el paciente– Escoliosis
– Sacralización
– Artrosis y Discopatías
– Compresión vertebral
• Por la técnica– No informa de calidad ósea
– Grado de error 3-10%
– No discierne hueso trabecular/cortical (si el QCT)
Cómo se interpreta
Cómo se interpreta
Índice FRAX. OMS
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4
Índice FRAX. OMS
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4
Índice FRAX. OMS
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4
• No incluye en su predicción:
• La caída.
• Niveles de vitamina D
• Las dosis de glucocorticoides.
• El número de Fx
• No tiene en cuenta la DMO de la columna
• No debe emplearse si el paciente ya ha sido tratado
Índice FRAX. limitaciones
Guías NOF 2010¿A quién tratar?
– Fractura por fragilidad- cadera o columna
– DXA T-score ≤ -2.5
– DXA T-score -1.0 a -2.5 (osteopenia) y FRAX• probabilidad a 10-años de fracturas mayores relacionadas con
osteoporosis de ≥ 20% o
• probabilidad a 10-años de fractura de cadera ≥ 3%
National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2010. Available at: http://www.nof.org/sites/default/fi les/pdfs/ NOF_ClinicianGuide2009_v7.pdf. Accessed Mar 18, 2012.
DMO. Seguimiento
• Valoración de la respuesta al Tratamiento.– DMO a los 12-18 meses
– El descenso de la DMO identifica al verdadero No Respondedor
– Mantenimiento o descenso < 4% no indica mala respuesta
• T score= -2,0 (80%) T score= -2,2 (78%)
• T score= -2,0 (80%) T score= -2,4 (76%)
• Si la 1ª DXA presenta respuesta adecuada (mantenimiento o incremento de DMO).‒ Realizar DXA cada 2-3 años
DXA. ¿Cada cuanto tiempo hay que repetirla?
7 años
Frost SA, et al. Timing of repeat BMD measurements: development of an absolute risk-based prognostic model. J Bone Miner Res. 2009 Nov;24(11):1800-7.
TRATAMIENTO DE LA OP
¿Con qué objetivos tratamos?
Doble objetivo terapéutico:
• Prevención de la primera fractura por fragilidad
• Prevención de futuras fracturas
• Analgesia si Fx
Punto de vista
Tenemos numerosos tratamientos que reducen el riesgo de fractura
Existe una cierta confusión acerca de que tratamiento prescribir
46
Elección del tratamiento
• Datos de eficacia y seguridad de los tratamientos.
• La gravedad de la enfermedad.
• Características individuales del paciente, • Comorbilidad
• Perfil de efectos adversos
• Tolerabilidad
• Riesgos y beneficios extraesqueléticos
• Preferencias del paciente.
• Valoración con criterios de coste-efectividad.
• Adherencia al tratamiento
Tratamiento básico
• Calcio y vitamina D
• Ejercicio
• Alimentación adecuada
• Evitar tóxicos
• Prevenir caídas
Fármacos para la prevención y tto de la OP disponibles
Prevención:o Raloxifeno
o Risedronato (sólo dosis 5 mg)
o Estrógenos (2ª línea)
Tratamiento:o Raloxifeno/Bazedoxifeno
oAlendronato/Risedronato
o Ibandronato/ Zoledronato
oCalcitoninas
oDenoxumab
Inhibidores de la resorción ósea Osteoformadores
� Teriparatida (PTHr 1-34)� PTHr entera (1-84)� Esteroides anabolizantes� Ranelato de estroncio (Dual)
* Asociar siempre Calcio / Vit D si la ingesta es inadecuada
ANABÓLICOS
Dianas terapéuticas en el hueso
Antiresortivos:• Estrógenos• SERM• Bifosfonatos• Denosumab• R-St
Osteoformadores:• PTH• R-St
Risk of Vertebral Fractures% Δ de la DMO en
CV Riesgo relativo(95% CI)
Raloxifene60 mg/d
Yes
No
2.2
2.9
Alendronate
5/10 mg/d
Yes
No
6.2
6.8
Risedronate5 mg/d
YesYes
4.35.9
0.5 1.00
Ibandronate
2.5 mg/d6.5
Fracturas vertebrales previas
Yes7
Bazedoxifene
20 mg/dNR†
1.5
Estudios randomizados con antiresortivosMujeres osteoporóticas postmenopausicas
Yes
No
Terapias preventivas de Fx
• RR (IC 95%) de Fx vertebral
• RR (IC 95%) de Fx No vertebral
* Si demostrado en Mujeres de alto
riesgo de fractura
Terapias preventivas de Fx
Efectos adversos de los anti-OP
IAM/ACV TVP / TEP Fracturas átipicas
Osteonecrosis Cáncer mama
DRESS
Estrógenos + + - - + -
SERM / TSECRLX / BZA
- + - - - -
Bisfosfonatos - - + + - -
Ranelato - + - - - +
Denosumab - - + + - -
PTH - - - - - -
Beneficios extraóseos
Ca.Endometrio
Ca mama Ca. Colon Artrosis MTX óseas
Estrógenos protege ? protege protege -
SERM / TSECRLX / BZA
protege protege - - -
Bisfosfonatos - - - - protege
Ranelato - - - protege -
Denosumab - - - - protege
PTH - - - - -
a
b c
�Fractura 98% específica de AlendronateNevasier A. et al. J Orthop Trauma. 2008;22:346-350.
Fracturas diafisarias atípicas con BF a largo plazo
Osteonecrosis con Bisfosfonatos
PubMed: Publicaciones de fracturas atípicas y bisfosfonatos
Publications are mostly case reports.
Recomendación de no usar más de 5 años
1. Fosamax® prescribing information. Merck & Co , Inc. 2006. 2. Actonel® prescribing information. Procter & Gamble
Pharmaceuticals. 2007. 3. Boniva® prescribing information. Roche Laboratories Inc. 2006. 4. Park-Wyllie LY, et al. JAMA.
2011;305:783-789. 5. FDA News Release. Available at:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm229171.htm. Accessed February 26, 2011.
Prevención Osteoporosis T-score >–2.5
Tratamiento de la Osteoporosis con o sin fracturas previas
Tratamiento de la Osteoporosis con múltiples fracturas y riesgo de fractura de cadera
SERMs
THS
PTH
Bisfosfonatos
Ranelato Sr
50 55 60 65 70 75 80 859
0Edad (años)
Denosumab
Terapia Secuencial
Cual es la secuencia más recomendable?
50 55 60 65 70 75 80 85
Edad (años)
Terapia secuencial. Posible secuenciaEvaluación del Riesgo cada 3-5 años
THS. Si sofocos
SERM. Si No sofocos
SERM BFN / DNS RSt
RSt DNS
DNS/BFN DNS/BFN
DNS
DENOSUMAB
Sistema RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B)
Denosumab: Ac monoclonal humano
Murino
100% de proteína murina
Ejemplo:Orthoclone OKT®3(muromonab-CD3)
Humanizado
5%–10% de proteína murina
Ejemplo:Herceptin®
(trastuzumab)
Totalmente humano
100% de proteína humana
Denosumab
Quimérico
Ejemplo:ReoPro®
(abciximab)
34% de proteína murina
Mecanismo acción Denosumab
Estudios Denosumab
• Fase II: – Comparado con placebo y ALN
• Fase III: – DEFEND: análisis de la DMO
– DECIDE: eficacia compara con ALN
– STAND: eficacia en mujeres previamente tratadas con ALN
– FREEDOM: pivotal
– FREEDOM extensión 5 años: solo denosumab
Fase II. Denosumab 8 años.
DMO columna lumbar
Study Month
16.5%
967212 18 24 36 48
–4
–6
–2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 6
Pe
rce
nt
Ch
ange
(LS
M +
95
% C
I)
Parent Study Extension Study All on Denosumab 60 mg Q6M
DenosumabPlacebo
N = 124 N = 22
N = 124N = 22
N = 88N = 12
Denosumab Placebo
ASBMR, San Diego, CA. September 17, 2011
Fase II. Denosumab 8 años.
DMO Cadera
Study Month
–6
–5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 6 967212 18 24 36 48
Pe
rce
nt
Ch
ange
(LS
M +
95
% C
I)
6.8%
N = 124 N = 23
N = 124N = 23
N = 87N = 12
Denosumab Placebo
Parent Study Extension Study All on Denosumab 60 mg Q6M
ASBMR, San Diego, CA. September 17, 2011
DenosumabPlacebo
N = 124 N = 22
*p = 0,013 el mes 36 y 0,001 el mes 48 en comparación con el placebo.†p = 0,015 el mes 48 en comparación con el placebo. Miller P y cols. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 1):S58. Resumen 1205 y presentación. Miller PD y cols. Bone. 2008;43:222–229.
Cambios en la DMO en la columna lumbar y en la cadera total tras la interrupción del tratamiento con denosumabFase II: mujeres con baja densidad mineral ósea
Meses Meses
–6
–4
–2
0
2
4
6
8Tratamiento interrumpido
0,9
–1,4
–2,8–3,5
–1,4
1,2
–1,9
3,3
4,2
†
–6
–2
0
2
4
6
8
10
12
14
–4
Tratamiento interrumpido
4,5
2,5
4,7
0,9
–2,4–1,8
7,9
6,1
–1,3
* *
Cam
bio
po
rcen
tual
(med
ia d
e lo
s cu
adro
s m
eno
res
±D
E)
0 3 6 12 18 24 36 48 0 3 6 12 18 24 36 48
Columnalumbar
Caderacompleta
Placebo210 mg C6MAlendronato sin enmascaramiento
Retratamiento con denosumab y cambios en la DMO en la columna lumbar y la cadera completa Fase II: mujeres con baja densidad mineral ósea
*p = 0,004 el mes 36 y < 0,001 el mes 48 en comparación con el placebo. Miller PD y cols. Bone. 2008;43:222–229.
Retratamiento
60 mg Q6M
–2,4–1,8
Tratamiento
interrumpido
9,0
1,9
0 3 6 12 18 24 36 48–6
–2
0
2
4
6
8
10
12
14
–4
8,8
–1,3
*
*
–6
–4
–2
0
2
4
6
8
0 3 6 12 18 24 36 48
Retratamiento
60 mg Q6M
Tratamiento
interrumpido
–2,8–3,5
–1,2
3,9
5,0
–1,9
†
Meses Meses
Cam
bio
po
rcen
tual
(med
ia d
e lo
s cu
adra
do
s m
eno
res
±D
E)
Columna lumbar
Caderacompleta
Placebo30 mg C3M
Estudio FREEDOMFracture REduction Evaluation of
Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months
Placebon = 3,906
Denosumab 60 mg SC Q6M
n = 3,902
Mes del estudio
FIN
DE
TRATAMIENTO
362461
Población del estudio
� 7,808 mujeres posmenopáusicas
� T-score < –2.5 en la columna lumbar o la cadera total y no < –4.0 en cualquier punto
� Exclusión en caso de fractura severa o > 2 fracturas moderadas
Variable primaria
� Nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses
Variable secundaria
� Fractura no vertebral
� Fractura de cadera
Calcio y Vitamina D
� Estudio internacional controlado con placebo
12
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
Estudio FREEDOM. Diseño
Fase III:
FREEDOM extensión a 5 añosEstudio internacional, multicéntrico, abierto y de un solo brazo
Criterios de inclusión principales:
• Haber completado el estudio FREEDOM (con denosumab o placebo).
• No estar tomando ningún otro medicamento para la osteoporosis.
Estudio FREEDOM Fase de EXTENSIÓN
Años
ALEATORIZACI
ÓN
Denosumab60 mg s.c. C6M
Placebo s.c. C6M
n = 7.808
0 1 2 3
Calcio y vitamina D
10
A largo plazo
(recibieron denosumab en FREEDOM)n = 2.343
n = 4.550
De cruce
(recibieron placebo en FREEDOM) n = 2.207Denosumab
60 mg s.c. C6M
Denosumab60 mg s.c. C6M
1 2
4 5
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
FREEDOM. Cambio porcentual en la DMO
* p < 0,01 respecto placebo y el valor basal
Med
ian
a d
el c
amb
io p
orc
entu
al d
e la
DM
O e
n la
co
lum
na
lum
bar
(IC
del
95
%)
Exposición (años)
0
2
4
6
8
10
12
14
Basal 1 2 3 4 5
*
*
*
*
*
*
*
Denosumab a largo plazo (n = 2.208)Placebo (n = 2.088)
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
Basal 1 2 3 4 5
Exposición (años)
-2
0
2
4
6
8
Med
ian
a d
el c
amb
io p
orc
entu
al d
e la
DM
Oen
la c
ader
a to
tal (
IC d
el 9
5%
)
*
*
*
*
*
*
Columna Lumbar Cadera
Denosumab. Riesgo de fractura 3 añosFase III: estudio FREEDOM
RR = reducción del riesgoCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65
PlaceboDenosumab
40%P = 0.04
20%P = 0.01
68%P < 0.001
7,2%
8,0%
1,2%
6,5%
0,7%
2,3%
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera
Inci
de
nci
a e
n e
l me
s 3
6 (
%)
RRR =
RRR =
RRR =
Denosumab. Fracturas vertebrales por añoFase III: estudio FREEDOM
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fractura de cadera durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM
*P = 0.04
Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221
Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311
Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0.37, 0.97)
Número de pacientes con riesgo
Inci
den
cia
acu
mu
lad
a (%
)
Mes0 6 12 24
0.018 30 36
0.4
0.8
1.2
0.7%*
1.2%
Placebo
Denosumab 60 mg Q6M
40%†
†
Denosumab. Incidencia de Fx VertebralesFase III: estudio FREEDOM / Ext 5 años
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
Denosumab. Incidencia de Fx NO vertebralesFase III: estudio FREEDOM / Ext 5 años
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
Comparación series basales con otros estudios
SEGURIDAD. EFECTOS ADVERSOS
Resumen de acontecimientos adversos
FREEDOM EXTENSIÓN
Placebon = 3.883
Tasa (acontecimiento)
Denosumabn = 3.879
Tasa (acontecimiento)
Denosumaba largo plazo
n = 2.343Tasa
(acontecimiento)
Todos los acontecimientos adversos
237,3 235,1 179,8
Infecciones 40,2 39,8 33,3
Eccema 0,7 (77) 1,3 (139)* 1,1 (45)*
Hipocalcemia < 0,1 (3) 0 (0) < 0,1 (1)
Pancreatitis < 0,1 (3) < 0,1 (9) < 0,1 (1)
* Tasa por 100 años/paciente; p<0,05
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
Resumen de acontecimientos adversos graves
FREEDOM EXTENSIÓN
Placebon = 3.883
Tasa(acontecimiento)
Denosumabn = 3.879
Tasa (acontecimiento)
Denosumaba largo plazo
n = 2.343Tasa
(acontecimiento)
Acontecimientos adversos graves*
16,4 17,3 15,3
Infecciones 1,4 (155) 1,8 (194) 1,4 (65)
Celulitis o erisipela < 0,1 (1) 0,1 (13)** < 0,1 (3)
Neoplasias 1,8 (197) 2,0 (219) 2,0 (92)
Osteonecrosis de los maxilares
0 0 0
Fracturas atípicas 0 0 0
* Tasa por 100 años/paciente. ** p<0,05
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
2
2
En 2,5 años
Fracturas atípicas
Conclusiones Denosumab.
• Prevención primaria: evita la osteoporosis– Mantenimiento de la DMO en el tiempo– Freno importante del remodelado óseo reversible
• Prevención secundaria: evita la primera fractura– Reducción del 68% en fractura vertebral– Reducción del 20% No vertebral– Reducción del 40% en cadera
• Efecto prolongado en el tiempo (5 años)
• Alta potencia en la reducción del RR de Fx respecto a otros antiresortivos.
• Seguro (celulitis, fractura atípica).
• Efecto antimetastásico en hueso
Conclusiones.
• La OP y la fractura por fragilidad son comunes y no deben ser olvidadas.
• La OP es un enfermedad con alta morbi-mortalidad
• Se pude detectar fácilmente (Factores de riesgo y DXA)
• Hay varios tratamientos efectivos (úselos)
• Mejor, uso secuencial de terapias
• Vigilar la adherencia al tto
• Individualizar = conocer la paciente y la enfermedad
MUCHAS GRACIAS
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