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Nuevas Estrategias de
Dosificación de
Antimicrobianos en
Pacientes Críticos
De la Farmacología a la Eficacia Clínica
Eugenia Di LíberoFarmacéutica Clínica
JTP Farmacia Clínica y Asistencial, FFyB - UBA
Investigadora Clínica
Miembro Comisión UAR - SADI
Servicio de Farmacia - H.I.G.A. “Evita”, Lanús.
Introducción
La sepsis persiste una de las principales causas de morbi-mortalidad en pacientes hospitalizados y la tasa de mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta, a pesar de los avances de los últimos años.
La administración a tiempo de ATM adecuados ha demostrado ser una de las intervenciones mas cruciales y efectivas en el manejo de la sepsis.
Los pacientes críticamente enfermos sufren cambios fisiopatológicos que resultan en alteraciones en la PK y son más susceptibles a infecciones con gérmenes MR
Como resultado, el uso de estrategias de dosificación alternativas están siendo consideradas para optimizar la eficacia de los ATM actualmente disponibles.
Kollef MH. Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting. CritCare 2001;5:189–95.
Teo J, et al. Int J Antimicrob Agents (2014).
Infusión prolongada vs.
standard de beta lactámicos
Revisión de la bibliografía
PK/PD
YUMCManagement of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit. Drugs 2012; 72 (4)
Patrones PK/PD correlacionados
con eficacia
YUMCManagement of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit. Drugs 2012; 72 (4)
Causas de bajo nivel de exposición
a ATM en el foco
Interrelaciones entre solubilidad y
parámetros PK
Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient
Roberts, J; Lipman, J. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3
Beneficios in vitro
Numerosos estudios han demostrado consistentemente que la infusión continua logra mantener las concentraciones por encima de la MIC por mayor tiempo entre el período inter-dosis.
También se ha reportado que la infusión extendida, eficientemente logra incrementar la fT>MIC.
%fT>MIC target para BGN
Mecanismo Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemes
Bacteriostático 30% 35-40% 20%
Bactericida 50% 60-70% 40%
•Lodise et al. Pharmacotherapy 2006; 26:1320
•Craig et al. Differences in time above MIC required for efficacy of beta-lactams in animal infection models.
Beneficios
También puede deberse a una mayor penetrabilidad de los b-lactámicos Mayor penetración reportada en pulmón y tejidos
subcutáneo e intra-abdominal
Los críticamente enfermos, los jóvenes, los obesos, los postquirúrgicos o politraumatizados, pueden tener ClCr>120 mL/min y Vd aumentado; y pueden estar infectados con patógenos intrahospitalarios de MIC mayor Lograr niveles séricos adecuados en estas
poblaciones puede resultar un desafío, y la infusión prolongada sería una estrategia adecuada.
Cohorte prospectiva multicéntrica que se propone observar el endpoint PK/PD de logro del 50 y 100% de fT>MIC
248 pts, edad media 61 (48-73)años, APACHE II medio 18 (14-24)
Se demostró que quienes logran >50%fT>MIC tuvieron mayor probabilidad de cura clínica (bacteriemias) y esto fue más probable en quienes recibía infusiones continuas
Clinical Infectious Diseases. 2014;58(8):1072–83
Beneficios in vitro
Selección de resistencias reducida: las infusiones prolongadas proveen menores períodos de tiempo en los que la concentración tisular y sérica cae debajo de la MIC.
Ello permite un menor recrecimiento y una mayor erradicación bacteriana entre dosis
Todo podría traducirse en una menor oportunidad para adquirir resistencias
Beneficio en costos
Mayor facilidad de administración en cuidados ambulatorios
29 estudios con 2206 pts, publicados entre
1979 y 2012.
18 RCTs, beta lactamicos
3 prospectivos comparativos
8 retrospectivos
60% UTI
Extendida en 6 estudios y continua en 23
Sin reporte de efectos adversos significativos
No se halló sesgo de publicación
Teo J, et al. Prolonged infusion versus intermittent boluses of -lactam antibiotics for treatment of
acute infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents (2014).
Limitaciones
Incluye estudios observacionales para aumentar poder
RCT muy viejos, pequeños y mal diseñados (falta de ciego, randomización dudosa, endpointprimario era PK/PD)
Variabilidad en tamaño muestral y escenarios clínicos, severidad de enfermedad, infección por organismos altamente susceptibles
Dosis de carga no se administró consistentemente
14 estudios usaron dosis equivalente en ambos brazos
Mortalidad
Éxito clínico
Análisis de subgrupos
Análisis de subgrupos
8 retrospectivos, 3 prospectivos, 3 RCTs. 6
(302 pts) de carbapenemes, 7 (806
patients) de PTZ
Sin beneficio aparente en cura clínica,
pero sí en mortalidad
Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.
Mortalidad estratificada por
tiempo de administración.
Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.
Mortalidad estratificada por
antimicrobiano
Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.
26 estudios: 13 RCTs (n=782) y 13 estudios de cohorte (n=2117).
B-lactámicos y vancomicina, mayoría de los estudios incluidos.
14 infusión continua
8 infusión extendida
Sin diferencia en estadía hospitalaria.
Beneficio mas marcado para PTZ y para perfusión extendida.
Chant et al. Critical Care 2013, 17:R279
Mortalidad estratificada por tipo
de estudio
Chant et al. Critical Care 2013, 17:R279
Cura clínica estratificada por tipo
de estudio
Chant et al. Critical Care 2013, 17:R279
Se incluyeron 29 RCT (hasta Septiembre de 2012). Más de 1600 pts en adultos con infecciones bacterianas que compararan infusión prolongada versus intermitente. 25 estudios de infusión continua
4 estudies de infusión extendida
19 ensayos fueron de pts admitidos a UTI
Se incluyeron ATM tiempo-dependientes y concentración-dependientes. B-lactámicos, linezolid (n = 1), aminoglucósidos, y
vancomicina (n = 1)
La mayoría de los estudios fueron juzgados como con incierto riesgo de sesgos.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.
Mortalidad
Recurrencia de la infección
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.
Cura clínica
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.
Sobreinfección
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.
Estudio randomizado, doble ciego, doble
dummy, multicéntrico.
Se administraron dosis de carga. ATM: MER,
PTZ, TCL.
Iguales dosis diarias entre grupos.
432 pacientes, edad media 65 años, APACHE II
medio 20, 55% neumonía, 26% con terapia
dialítica
Duración promedio del tratamiento 5 días.
Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 22.
Endpoint 1rio: días de sobrevida fuera de UTI al día 28 de la randomización.
Endpoints 2rios: mortalidad al día 90, cura clínica.
Análisis por ITT
No se halló diferencia estadísticamente significativa en ningún endpoint
Limitaciones El diseño otorga poco poder estadístico para detectar
diferencia significativa en endpoints duros mas convencionales.
Mortalidad mayor a la encontrada en estudios similares
Corta duración de tratamiento
No se rescataron gérmenes con alta MIC (20% rescate microbiológico: Dx no infectológico?)
Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 22.
Dosis (carga previa)
ATM Cl Cr Dosis Pauta t
UpToDate 2015.
Función renal
Cálculo de Clearance
(140- edad)*P ideal (*0.85 si♀)
72 * Cr sérica
Vancomicina en pacientes
críticos
Revisión de la bibliografía
Dosis de carga y mantenimiento
Monitoreo
Ajuste de dosis
Infusión continua versus convencional
Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98
Dosis de carga y mantenimiento
Target: nivel en valle de 15-20 mg/l, que correlaciona con AUC/MIC>400 en infecciones severas.
Con el objetivo de llegar rápidamente a lograr el target necesario para pacientes severamente enfermos, puede considerarse una dosis de carga de 25–30 mg/kg (basada en ABW). (Nivel de evidencia= III, grado de recomendación = B.)
Se requieren dosis de 15–20 mg/kg (basadas en ABW) cada 8–12 hs para la mayoría de los pts con fx renal normal para lograr dichas concentraciones séricas cuando la MIC es ≤1 mg/L. (Nivel de evidencia= III, grado de recomendación = B.)
Se incluyeron estudios PK, PD y de eficacia clínica, que usaran LD para lograr concentraciones en valle de 15-20 mg/L.
Se excluyeron pts en diálisis
Se incluyeron 8 estudios
De 6 estudios en adultos, todo lo que se pudo concluir de 4 de ellos es que la LD resultó en una mayor proporción de pacientes que logran valles de 15- 20 mg/L. No se demostró beneficio clínico ni microbiológico, por falta de evaluación.
Marcada heterogeneidad, inconsistencia en el dosaje
Se carece de datos en población pediátrica, obesidad, y con disfunción renal.
Monitoreo
A quién:
Pts con infecciones invasivas que reciben cursos prolongados con el target en valle de 15-20 mcg/mL
Pts con clínica fluctuante, críticamente enfermos, obesos mórbidos, fx renal fluctuante o en diálisis
Pts con riesgo incrementado de nefrotoxicidad
No es necesario repetir dosaje rutinariamente en pacientes estables en los que el target se consiguió.
Tampoco está demostrado un beneficio clínico del monitoreo y no se recomienda monitorear si la clínica es favorable.
Sólo se apunta a una menor toxicidad.
Ajuste de dosis
Nivel objetivo de 15-20 µg/mL: en general y con función renal estable, duplicar la dosis diaria lleva a duplicar el nivel valle:
< 5 µg/mL: incrementar la dosis 100% o disminuir la frecuencia a cada 12 hs si se administraba cada 24 of 36 hs
5-10 µg/mL: incrementar la dosis un 50% o disminuir la frecuencia a cada 8 hs si se administraba cada 12 hs
> 20 µg/mL: disminuir la dosis 50-100% o incrementar el intervalo de 8 a 12 hs.
Vancomicina. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de
USO ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología
Ajuste de dosis
Hemodiálisis. Membranas de bajo flujo: acetato de celulosa: 15 mg/kg cada
3-5 días; polisulfona: 7 mg/kg en la última hora de diálisis
Membranas dialíticas de alto flujo:
Vancomicina. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de
USO ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología
Infusión continua vs. intermitente
No lo recomiendan en base a Estudios que reflejan eficacia en base a endpoints
blandos (actividad bactericida, resultados in-vitro, etc.)
Un estudio que sí demostró comparabilidad en cuanto a eficacia clínica y microbiológica y efectos adversos; y menor costo para la continua (119 pts en UTI, 2001)
Un estudio de 26 pts, (1995) con diseño de control histórico, sin uniformidad en dosis y sin adecuado poder estadístico.
Colistin en pacientes críticos
Revisión de la bibliografía
Polimixinas
La susceptibilidad in vitro de las polimixinas(colisitina y polimixina B) entre los aislados de EPC oscila globalmente entre el 80 a 100%.
Colistina es la droga más utilizada. Exhibe una actividad bactericida concentración-dependiente.
Gran parte de la bibliografía afirma que el parámetro PK/PD que mejor predice la eficacia es Cmax/MIC, pero evidencia reciente indica que la relación entre el área bajo la curva f-AUC/CIMsería mejor referencia
Manejo y prevención de las Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas. Un consenso multi-sociedades . SADI- ISC- API - PAHO/WHO- ICAN- MSC- FESCI. 2012
Population Pharmacokinetic Analysis of Colistin Methanesulfonate and Colistin after Intravenous Administration in critically Ill Patients with Infections Caused by Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents And Chemother, Aug.
2009, P. 3430–3436
Polimixinas
Equivalencias 2 MUI colistin= 60 mg colistin base= 160 colistimetato sodico
3.3 MUI colistin= 100 mg colistin base= 265 mg colistimetato sodico
De los gráficos se interpreta que lo mas efectivo es una dosis de carga de 9 a 12 MUI (270- 360 mg) de carga mas 4.5 MUI (135 mg) cada 12 horas, por al menos 48- 60 horas, hasta que alcanza el estado estacionario y luego 3 MUI (90 mg) cada 8 horas.
Los estudios se hicieron en pacientes en UTI y NO se analizaron variables clínicas, simplemente la farmacocinetica.
Population Pharmacokinetic Analysis of Colistin Methanesulfonate and Colistin after Intravenous Administration in critically Ill Patients with Infections Caused by Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents And Chemother, Aug.
2009, P. 3430–3436
Polimixinas
Derivado de estudios farmacocinéticos: Dosis de carga (mg de colistin base) =5.0 x peso (kg)
(No exceder 300mg y utilizar peso ideal)
Dosis de mantenimiento sin diálisis (mg de colistinbase)= 2.5* x [(1.5xCrCl**)+30]
*concentración sérica target, puede ir de 2.5 a 4.0 mg/L. No exceder 475 mg/día;
**CrCl normalizado a ml/min/1.73m2 según superficie corporal
Dosis de mantenimiento en diálisis intermitente: los días que no dializa 37.5 mg/12 horas; los días que dializa 37.5 mg post diálisis y 60 mg a las 12 horas
Dosis de mantenimiento en terapia de reemplazo renal continua: 160 mg/8 horas.
Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients.
Antimicrob Agents And Chemother, July 2011, p. 3284–3294
La efectividad clínica del colistin se halla sostenida por escasos ensayos, la mayoría retrospectivos, con grupo comparador y algunas series de casos ,pero la dosis no está bien definida.
Estudio prospectivo que enrolló pacientes sépticos con COS-BGN que recibieron COL. 28 episodios infecciosos (A. baumannii -46.4%-, K. pneumoniae -46.4%-, y P. aeruginosa -7.2%-). Mayoría bacteriemia (64.3%) y CAP (35.7%). Cura clínica: 23 casos (82.1%). IRA: 5 cursos (17.8%), que no requirieron TRR y resolvieron al discontinuar COL.
Dosis en este ensayo:
Dosis de carga 300 mg
Cl>50 ml/min: 150 mg cada 12 horas
Cl 20-50 ml/min 150 mg cada día
Cl <20 150 mg cada 48 horas
•CID 2012:54 (15 June)
•Colistin. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de USO
ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología
Conclusiones
De la evidencia disponible actualmente, no pueden hacerse recomendaciones firmes y es insuficiente para recomendar la adopción de infusiones continuas en forma generalizada; pero la eficacia clínica parece ser al menos equivalente a la administración convencional
Existe un beneficio clínico potencial sin un aumento de los efectos tóxicos (excepto doripenem), pero la evidencia es de moderada calidad.
Conclusiones
Los pts más susceptibles de beneficio serían aquellas con infecciones con organismos con MIC alta; patógenos intrahospitalarios; pacientes críticamente enfermos, con PK alterada
Se deben tener en cuenta limitaciones como la estabilidad, la disponibilidad de bombas de infusión, accesos venosos limitados, compatibilidad con otros medicamentos, movilidad del paciente.
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