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NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA

- CÁNCER DE PRÓSTATA -

Almudena Zapatero Laborda

HT + RT : LO CONOCIDOMejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

HT + RT: LO NUEVODosis altas RT aporta beneficio extra GICORNuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX

HT + RT: LO CONTROVERTIDOHT + RT: LO CONTROVERTIDOHT sustituye a RT pelvis?Papel Bicalutamida adyuvantePSA como criterio de riesgo para HT?

HT + RT: EL FUTUROHT + RT: EL FUTUROMolecular-Adapted Radiohormonoterapia?

RT + HT: ¿QUÉ HAY DE NUEVO?

1. HT + RT : LO CONOCIDO

Mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

RT + HT: ¿QUÉ HAY DE NUEVO?

HT + RT mejora la SupervivenciaNivel evidencia I

4 Ensayos F III positivos

EORTC 22863 (1997-2002)

RTOG 9202 (2003)

D’AMICO (2004)

RTOG 8531(2005)

COCHRANE (2006) Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006.

LANCET 2002

N = 415 N = 415 C. P. T1C. P. T1--2AG 2AG óó T3T3--4N04N0--1M01M0

RT + GOS 3 añosN=207/195

RT + GOS 3 añosN=207/195

RT ≤ 70 GyN=208/196

RT ≤ 70 GyN=208/196

Seguim.: 66 m

62%

SG/5

78%P=0.0002

SG/5

Población beneficio C. P. T1-2AG ó T3-4N0-1M0

N=1554 N=1554 C. P. C. P. T2cT2c--T4 N0T4 N0 PSA<150ng/PSA<150ng/mlml

BAM 4m + RT + GOS 2 años

N=753

BAM 4m + RT + GOS 2 años

N=753

BAM 4m + RT ≤ 70 GyN=761

BAM 4m + RT ≤ 70 GyN=761

Seguim.: 5.8 a.

78.5%

SG

80%P=0.32

SG

70.7%70.7%

GLeason 8-10

81%P=0.044

81%P=0.044

Gleason 8-10

BAM 4m + RT + GOS 2 años

N=753

BAM 4m + RT + GOS 2 años

N=753

JCO 2003

RT + GOS indef

N=488

RT + GOS indef

N=488

47%p=NS

SG

p=0.036

Gl 8-10Gl 8-10SG/8

N = 977 N = 977 C. P. C. P. T1T1--2N1 2N1 -- T3T3

Seguim.: 5.6 añosIJROBP 2001RT ≤ 70 Gy

N=489

RT ≤ 70 Gy

N=489

IJROBP 2005

Seguim.: 10 añosIJROBP 2005

49%

SG/8

39%

SG/10

RT + GOS indef

N=488

RT + GOS indef

N=488

49%p=0.002

SG/10

N=206N=206C. P. C. P. T1bT1b--T2bNxM0T2bNxM0

PSA 10PSA 10--40 40 ngng//mlml; ; GlGl (5(5--10)10)

RT + BAM 2m/2/2mN=102

RT + BAM 2m/2/2mN=102

RTC 67-70 GyN=104

RTC 67-70 GyN=104

(1995-2001)Seguim: 4.5 a

78%

SG/588% p=0.04

SG/5

ESTRATIFICACIÓN

GRUPO 1:PSA 20-40

GRUPO 2:Gleason ≥7

GRUPO 3:PSA10-20+Gl ≤6

GRUPO 4:BR + T3 RNM

JAMA 2004

HT + RT mejora SupervivenciaNivel evidencia I

COCHRANE (2006) Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006.

La HT adyuvante a RT produce un aumento significativo de la supervivencia global:

a 5 años (OR 1.46; 95% CI 1.2 - 1.8, P = 0.0009) a 10 años (OR 1.44; 95% CI 1.1 - 1.8, P = 0.003)

También se asocia a un beneficio significativo en lasupervivencia cáncer específica (OR 2.10; 95% CI 1.5 - 2.9, P = 0.00001) Y en la supervivencia libre de enfermedad (OR 2.53, 95% CI 2.05 - 3.1, P < 0.00001).

HT + RT: NNT ANÁLISIS

IJROBP 2005

BAJO R. INTERM. R. ALTO R. TODOS

NNTA 14.3 6.3 4.2 8.0

HT + RT: CRITERIOS DE SELECCIÓN Y PAUTAS

1. CP Localmente avanzado poco diferenciado (HR):- Selección: T3 ó Gleason 8-10 ó PSA >?? ó pN+?- Pauta: HT neo 2m + conc 2m + adyuvante 2 años

2. CP Riesgo intermedio?- Selección: T1-2 + Gleason 7 y PSA 10-20

Gleason 6 y PSA 20-40?- Pauta: HT neo 2m + conc 2m + adyuvante 6 meses?

1. HT + RT : LO CONOCIDOMejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

2. HT + RT: LO NUEVODosis altas RT aporta beneficio extra GICOR

Nuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX

RT + HT: ¿QUÉ HAY DE NUEVO?

I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra NIVEL EVIDENCIA III

1 ENSAYO POSITIVO: GICOR 00/05

JCO 2005;23(27):6561-6568

Risk-Adapted Androgen Deprivation and EscalatedThree-Dimensional Conformal Radiotherapy for

Prostate Cancer: Does Radiation Dose InfluenceOutcome of Patients Treated With Adjuvant

Androgen Deprivation? A GICOR Study

A. Zapatero,1 F. Valcárcel,2 F.A.Calvo,3 R. Algas,4 A. Béjar,5

J. Maldonado,6 S.Villá.7

Hospital Universitario de la Princesa,1 Hospital Puerta de Hierro,2 Hospital Gregorio Marañón,3 Hospital Clínico de Valencia,4 Hospital Reina Sofía de Córdoba,5 Hospital General Vall D`Hebrón,6 Institut Catalá Oncología.7

I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra NIVEL EVIDENCIA III

1 ENSAYO POSITIVO: GICOR 00/05

Fig 1. Flow of study patients. FU, followup;PSA, prostate-specific antigen.

PRELIMINARY RESULTS: 5yr bDFS according to treatment-risk group

low risk: 80%

Intermediaterisk: 73%

high risk: 79%

Log-rank p= .847

RESULTS bDFS /5 yr: HIGH-RISK

85%

63%

I. Dosis Altas RT aporta Beneficio Extra3 ENSAYOS F III EN MARCHA

EORTC 22991F III

RTOG 0521 F III

GICOR DART01/05

EORTC 22991

800 patientsT1b-c PSA ≥ 10 Gleason ≥ 7; T2aN0M0

3DCRT/IMRT 7.5 weeks

RANDOMIZED

NO FURTHER TREATMENT

MAB 6 months

Phase III Randomized Study of Radiotherapy With or Without Adjuvant Bicalutamide and Goserelin in Patients With Localized Prostate Cancer : EORTC 22991

RTOG 0521N ~ 600

HIGH RISK

Randomize

TAS 4m neo-concurrentRT 72.0-75.6 Gy +LHRH agonists 24 m

Arm I PLUS docetaxel-Pred x 6

STRATIFY

4 RISK

GROUPS

Patel AR et al. Clin Genitourin Cancer. 2005 Dec;4(3):212-4.

GICOR 01/04-DART01/05: Phase III Randomized Study of Adjuvant

Androgen deprivation with high-dose 3DCRT for for Localized, Intermediate and High-Risk

Prostate Cancer

PC T1-T3 N0 M0Intermediate -

High Risk380

3DCRT ≥ 76-82 Gy (3DCRT/IMRT)GOS-BIC neo-conc 4m

GOS x 2 years following RT

STR

ATI

FY

INTERMEDIATERISK

HIGH RISK

Control Arm

Experimental Arm

3DCRT ≥ 76-82 Gy+ GOS-BIC neo 4m

II. Nuevos Criterios Control Bioquímico:

2005 ASTRO CONSENSO PHOENIX

II. Nuevos Criterios Control Bioquímico:1996/7 vs 2005/6

Defectos:1. Definición nadir?2. Backdating: sesgo sensible a tº

seguimiento3. Definición no ligada a progresión clínica4. No aplicable a HT, RT rescate, cirugía o

braquiterapia5. Falsos positivos: rebotes benignos de

PSA6. Baja sensibilidad y especificidad

Mínimo seguimiento 24 meses Determinaciones de PSA cada 3-4m los 2 primeros años y cada 6 m después

Tres ascensos consecutivos de PSA tras nadir con fecha de fracaso backdated: punto medio entre nadir y 1º ascenso

ASTRO 1996

1. Nadir PSA + 2 ng/ml2. Nadir: valor PSA más bajo conseguido3. Fecha de fracaso at call (eliminar antes

ascensos secundarios a prostatitis)4. Aplicable a RT sola y RT+HT5. Definición fracaso con biopsia + e inicio tto

rescate si anteriores criterios no se cumplen

6. Reportar resultados de control bioquímico calculados 2 años previos de la mediana de seguimiento (ej. Mediana seguimiento 5 años, reportar datos a 3 años)

7. Para RT exclusiva o braquiterapia puede usarse definición 1996

8. Para comparar resultados con cirugía usar definición 1996

ASTRO/RTOG 2005:RECOMENDACIONES

HT + RT : LO CONOCIDOMejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

HT + RT: LO NUEVODosis altas RT aporta beneficio extra GICORNuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX

HT + RT: LO CONTROVERTIDOHT + RT: LO CONTROVERTIDOHT sustituye a RT pelvis?Papel Bicalutamida adyuvantePSA como criterio de riesgo para HT?

RT + HT: ¿QUÉ HAY DE NUEVO?

I. HT sustituye a RT pelvis?

RTOG 9413 (JCO 2003)N=1323 (1995-1999)

T2c-T4, PSA < 100 (median 22.8)Risk N+>15%: RT pelvis

4m BAM + RT 70.2 Gy

54% vs 47%

P=0.02

RT pelvisvs

RT no pelvis

SLP

2mNA+ 2m Conc.vs

4m Adjuvante

52% vs 49%

P=0.56

SLP

Seguimiento: 59.5 mesesSLP: WP RT + NCHT: 60%

PO RT + NCHT: 44%WP RT + AHT: 49%PO RT + AHT: 50%

(P = .008)↑No survival advantage

Seguimiento: 59.5 mesesSLP: WP RT + NCHT: 60%

PO RT + NCHT: 44%WP RT + AHT: 49%PO RT + AHT: 50%

(P = .008)↑No survival advantage

I. HT sustituye a RT pelvis?

I. HT sustituye a RT pelvis?

SERIE 9413

• Pacientes tratados con NHT brazos 1 y 2 estudio: WPRT y PORT

•325 ptes random a NHT+ WPRT y 324 ptes a NHT + PORT

• Minipelvis (brazo NHT + PORT): ≥10 x 11 cm y < 11 x 11 cm

I. HT sustituye a RT pelvis?

• Definición protocolo: • RT pélvica mejora significativamente SLE (p=.024)

• Definición Phoenix 2005 (nadir PSA + 2 ng/ml):•No se demuestra beneficio significativo de Rt pélvica versus minipelvis (p=.12)

I. HT sustituye a RT pelvis?

• RT pélvica se asocia a un aumento significativo de toxicidad tardía GI grado 3 (p=.002)

• RT pélvica no se asocia a un aumento significativo de toxicidad tardía GU grado 3 de forma global (p=. 24), pero sí cuando se compara con RT prostática exclusiva (p=.03)

II . Papel de BicalutamidaAdyuvante

Justificación

Pacientes alto riesgo beneficio con HT+RTEfectos secundarios análogos LHRH

ImpotenciaAlteración mineralización ósea OsteoporosisFatigabilidad, disminución vitalidadSofocosAnemia

ResultadosResultados programa EPC3 estudios aleatorizados, doble ciego, control/placebo (USA-TRASCONT- ESCAND): 8113 p.Esquema: BIC 150 mg/d 2 -5 años + RT: 1370 p.FU: 5.4 añosBeneficio en SLP (CP localmente avanzado)No beneficio en SGMastodinia (68%) Ginecomastia (7·%)

Chris J. Tyrrell et al. RO 2005; 172:1865-1870

II . Papel de BicalutamidaAdyuvante

III. PSA como criterio de riesgo para HT?

IJROBP 2005

N= 1003 pts

T1-T2C

Gleason <8

RTC3D: 76 Gy

No HT

Pacientes con valores PSA >10 y < 30 ng/mlbajo riesgo de metástasis ocultasbeneficio significativo con dosis altas RT

En ausencia de los criterios T3 o Gleason >7 PSA > 30 ng/ml mejor definición alto riesgo

III. PSA como criterio de riesgo para HT?

HT + RT : LO CONOCIDOMejoran la supervivencia en pacientes seleccionados

HT + RT: LO NUEVODosis altas RT aporta beneficio extra GICORNuevos criterios control BQ: ASTRO 2005 PHOENIX

HT + RT: LO CONTROVERTIDOHT sustituye a RT pelvis?Papel Bicalutamida adyuvantePSA como criterio de riesgo para HT?

HT + RT: EL FUTUROHT + RT: EL FUTUROMolecular-Adapted Radiohormonoterapia?

RT + HT: ¿QUÉ HAY DE NUEVO?

FUTURO?

MOLECULAR - ADAPTED (RT) TERAPIA??

Molecular-AdaptedRadio-Hormonoterapia?

Clin Cancer Research 2004

J Clin Oncol 2004

FUTURO?MOLECULAR - ADAPTED (RT-HT) TERAPIA??

“Análisis comparativo de marcadores biológico - moleculares predictivos de respuesta a radiación en biopsias pre y post-radioterapia en cáncer de próstata localizado”.

Ref.: CaPr-HLP-RT-01 HUP*-CNIO‡ Cooperative Trial.

A. Zapatero*, M. Morente ‡,

S. Nieto*, C. Martín de Vidales*, A. Acevedo*, R. Mínguez*, M.A. Piris ‡.

GICOR 01/04 - DART01/05