mutacion y reparacion
Post on 15-Jul-2015
572 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Bases moleculares de la mutacin y reparacin del ADNMdulo XII del texto
Concepto de mutacinEs la Alteracin de una secuencia de ADN Errores de replicacin
Se producen por:
Agentes fsicos o qumicos (mutgenos)
La forma allica inalterada es la silvestre (wild type) y la forma nueva es la mutante
Concepto de mutacinSe dan en todo el genoma (en secuencias codificantes o no codificantes)
Se dan en genoma nuclear o mitocondrial
Se dan en clulas germinales (heredables) y somticas (no heredables)
Concepto de mutacin`
La mutacin y la recombinacin meitica son las fuentes de la variabilidad gentica
`
Se relacionan con:` ` ` ` `
la evolucin de las especies, la identidad gentica de los individuos, las enfermedades genticas el diagnstico prenatal el cncer
Clasificacin de mutaciones
Segn tipo de clula:Germinal
Segn la magnitud:Grandes (anomalas cromosmicas)
Somtica
Medianas (en secuencias repetidas)
Pequeas o puntuales
Clasificacin de mutaciones
Segn el mecanismo:Endgenas (espontneas o fortuitas): Exgenas (inducidas por mutgenos)Agentes qumicos (accin directa, alquilantes, intercalantes) Agentes fsicos (rayos UV)
Errores en la replicacin
Desaminacin oxidativa de bases
Mutgenos endgenos
Agentes biolgicos (virus)
Mutaciones en clulas germinalesSe dan en las divisiones mitticas o meiticas de la gametognesis Puede no influir en el fenotipo celular ni del organismo. La mutacin se hereda a todas las clulas del organismo hijo y su descendencia.
Mutaciones en clulas germinales`
Su importancia depende de la funcin afectada:` ` ` `
Esencial (aborto) No esencial e importante (enfermedad) Indetectables Beneficiosas
`
Tasa: 10-6 mutaciones por locus y divisin celular: Por espermatozoide aparecen unas 100 mutaciones (una cada 33 Mb)
Mutacin en clulas somticas`
Solo se transmiten a clulas hijas en la mitosis y no a todo el organismo
`
Pueden afectar a cualquier cromosoma en cualquier parte del organismo
`
Pueden ocurrir en el desarrollo del individuo o en su fase madura
`
Nunca son heredables
Mutacin en clulas somticas` `
Son mayoritarias Tasa de 10-10 por pb y divisin celular; pero se incrementa por exposicin a mutgenos, la edad y alteracin de mecanismos de reparacin del ADN
`
MOSAICO: Cuando la mutacin se produce despus del cigoto durante el desarrollo (dos o ms lneas celulares genticamente distintas en un mismo cigoto)
Mosaico
Cigoto
Cigoto
Mutaciones puntualesUn solo nucletido (pb) o varios pb. I. Sustitucin: II. Insercin: III. Delecin: Transicin y transversin Sustituciones sinnimas y no-sinnimas Sustitucin de mltiples bases
De pocos nucletidos Expansiones repetidas de tripletes Otras inserciones grandes
De uno o pocos nucletidos Grandes deleciones
Cambios en la secuencia de ADNSilvestre 5 CCCTTTATATCGCGTATGATA 3
Sustitucin
5
CCCTTTATT CCCTTTATTTCGCGTATGATA
3
Delecin 5 Insercin 5
CCCTTTATTCGCGTATGATA CCCTTTATAA CCCTTTATAATCGCGTATGATA
3 3
Sustitucin`
Aparicin de un nucletido en una posicin originalmente ocupada por otra (cambio de una sola base)
`
Es relativamente comn en todo el ADN (codificante o no)
ATransicionesDe una pirimidina por otra o de una purina por otra
GTransversionesDe una purina por una pirimidina y vis.
T
C
Delecin` `
Prdida de uno o ms nucletidos Muy comn en ADN no codificante, y poco frecuente en ADN codificante
`
Pueden causar un cambio en marco de lectura.
Insercin`
Aparicin de uno o varios nucletidos adicionales en una secuencia
`
Muy comn en ADN no codificante y raro en ADN codificante.
`
Ej: repeticin de trinucletidos o expansin de tripletes
Efecto sobre la secuencia
de la protena sintetizada
Mutaciones silenciosas` `
Sinnimas o neutrales, asintomticas o con sentido Muy numerosas (23-25% de todas las mutaciones en ADN codificante) No se altera la secuencia del producto proteico. Debida a la degeneracin del cdigo Normalmente afecta la 3a base de un codn Pasan inadvertidas No confieren ventaja ni desventaja
` ` ` ` `
Mutacin silenciosaHebra no transcrita Originalmente T
5 GTG CAC CTG ACG CCT GAG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC TGC GGA CTC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG ACG CCU GAG GAG AAG UCU GCC 3 N Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lys - Ser - Ala C
Mutaciones no silenciosas` ` `
Se afecta la secuencia proteica Pueden ser cambios beneficiosos o perjudiciales Mutaciones que alteran el sentido`
Cuando el cambio produce un nuevo triplete que codifica una aa diferente
`
La mayora de mutaciones en regiones codificantes (73%) son de este tipo
Mutacin no silenciosaHebra no transcrita Originalmente A
5 GTG CAC CTG ACT CCT GTG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC TGC GGA CAC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG ACU CCU GUG GAG AAG UCU GCC 3 N Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lys - Ser - Ala C Val por Glu: Causa de anemia falciforme
Mutaciones de sentido alterado
Sustitucin conservadora:
Sustitucin no conservadora:
El aa es sustituido por otro con propiedades qumicas semejantes (Asp y Glu)
El aa es sustituido por otro no similar, diferente en carga, polaridad, tamao de su cadena lateral
Mutaciones que cambian el marco de lectura`
La insercin o delecin de nucletidos cambia la forma como se leen los tripletes alterando la secuencia de la protena
`
Las deleciones o inserciones deben ser en nmero no mltiplo de 3
`
Se produce a partir de la mutacin hasta el extremo C terminal
Cambio en el marco de lectura: DelecinHebra no transcrita Originalmente C
5 GTG CAC CTG A T CCT GAG GAG AAG TCT GCC 3 3 CAC GTG GAC T C GGA CTC CTC TTC AGA CGG 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 GUG CAC CUG AUC CUG AGG AGA AGU CUG CC... 3 N Val - His - Leu - Ile - Leu - Arg - Arg - Ser - Leu - ... C Protena extraa
Cambio en el marco de lectura: InsercinInsercin de 4 pb Hebra no transcrita 5 CGT ATA TCT ATC CTA TGC CCC TGA C ... 3 3 GAC TAT AGA TAG GAT ACG GGG ACT G... 5 Hebra transcrita o molde ARNm 5 CGU AUA UCU AUC CUA UGC CCC CUG AC... 3 N Arg - Ile - Ser - Ile - Leu - Cys - Pro - Leu - ... C Protena extraa
Mutaciones que no cambian el marcoInsercin o delecin de 3 pb o mltiplos de 3
Aade o elimina algn aa sin cambiar el marco
Su efecto es mucho menor y puede no afectar la fxn de la protena
Mutaciones con terminacin prematura de la protena`
No afectan la secuencia de aa, pero la sustitucin, insercin o delecin de uno o varios nucletidos hace aparecer un codn de terminacin (UAA, UAG, UGA)
`
Se produce la terminacin prematura del ARNm y una protena acortada
` ` `
Mutaciones sin sentido Son poco frecuentes Con efecto fenotpico
Mutaciones con terminacin retrasada`
Cuando una mutacin puntual provoca la sustitucin de un codn de terminacin por otro aa
`
La traduccin del ARNm contina ms all del extremo 3 codificante
`
Los fenotipos son similares a los de terminacin prematura
Causas y mecanismos de las mutaciones`
Mutaciones endgenas:`
Ocasionados por situaciones o agentes del ambiente intracelular:` `
Errores de la replicacin Reacciones espontneas por inestabilidad propia del ADN Reacciones con subproductos del metabolismo celular
`
Errores de replicacin` `
La ADN polimerasa replica con gran fidelidad Ms del 99,9% de los errores de replicacin son corregidos por enzimas reparadoras
`
La tasa de error de replicacin es de 10 -9 a 10 -11 mutaciones por nucletido incorporado en cada ciclo de divisin celular
`
Solo se introduce un nucletido incorrecto cada 10,000 Mb
Sustituciones por desaminacin oxidativa
Prdida de un grupo amino exocclico con aparicin de un grupo carbonilo anular. Alteracin de puentes de H entre las bases C por U; A por Inosina; G por X...
NH2
H2O H
OH NH2
NH3
OH H
O
Prdida de bases por inestabilidad del enlace N glicosdico
Despurinaciones espontneas
A PO4 PO4 OH + A
Modificacin por mutgenos endgenos` `
Por compuestos que reaccionan con las bases y los modifican Ej: especies reactivas de Oxgeno (superxido O2 -, hidroxilo OH) que daan el ADN rompiendo una hebra u oxidando las bases nitrogenadas
Mutaciones inducidas o exgenas`
Por agentes qumicos:`
Alquilantes (transfieren metilos o etilos a una base): Dimetilsulfato
`
Intercalantes (se insertan entre las bases apiladas y distorsionan su estructura helicoidal): Acridina
`
Otros: Aflatoxinas, arsnico, asbestos
Mutaciones inducidas o exgenas`
Por agentes fsicos:`
Rayos UV: Reaccin entre dos T adyacentes en la misma hebra formando un anillo de ciclobutano. Baja penetracin afecta piel
`
Rayos ionizantes (X y gamma): Apertura de anillos, fragmentacin de bases, ruptura del esqueleto de ADN. Alta penetracin afecta todo
Mutacin por UV
Dmeros de timina
Reparacin del ADNLa capacidad de reconocer y reparar daos es esencial
Existen varios sistemas reparadores enzimticos in vivo
La velocidad de mutacin es reflejo del balance entre el nmero de errores ocurridos y corregidos
Vias de reparacin
Eliminacin de mutgenos (Superxido dismutasa)
Escisin de bases Reversin directa (Fotoliasa, alquiltranferasas) Escisin de nucletidos (Escinucleasa) (N-glicosilasas de ADN y endonucleasas AP) Reparacin de apareamientos incorrectos
Eliminacin de mutgenos`
Evita las lesiones antes de que se produzcan, neutralizando los mutgenos.
`
Ej: Superxido dismutasa que evita la acumulacin de superxidos2 O2- + 2 H+Superxido dismutasa
O2 + H2O2Catalasa
1/2 O2 + H2O
Radical libre, produce daos por oxidacin al ADN
Reversin directa de la lesin` `
Forma ms inmediata de reparar una mutacin Regenera la base daada revirtiendo la transformacin qumica`
Ej: Reparacin de fotodmeros por la fotoliasa mediada por luz visible
`
Ej: Reversin de bases modificadas con grupos alquilo por una alquiltransferasa
Reparacin por escisin`
Es la eliminacin de bases, nucletidos o segmentos de ADN defectuosos y su reemplazo por otro nuevo de secuencia correcta
` `
Es un proceso complejo en etapas Conlleva la sntesis de el fragmento daado de ADN
Reparacin por escisin
1a EscisinP OH P
2a Escisin
OH
OH OH P
Sntesis
OH P
Sntesis Sellado por ADN ligasa
Enfermedades humanas asociadas a la reparacin`
Defectos en genes que codifican protenas de reparacin de ADN`
Ej: Xeroderma pigmentosa (cncer de piel) es un defecto en uno de los genes de la reparacin por escisin de nucletidos, acumula dmeros de timina. Sensibilidad aumentada a rayos UV
` `
Ej: Tricotiodistrofia Ej: Cncer colorectal hereditario sin poliposis
top related