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Aplicaciones de la inmunoterapia
Melanoma
Lorena Bellido Hernández Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
Grupo CANC-01, IBSAL.
Índice • Visión global del melanoma
– Epidemiología. - Factores de riesgo.
– Historia natural. - Anatomía patológica.
– Diagnóstico. - Factores pronósticos.
– Tratamiento
• Aplicación de la inmunoterapia en melanoma – IL, INF
– Anti-CTLA-4
– Anti-PD-1
– Combinaciones
• Conclusiones
Introducción
• Incremento de incidencia
• Riesgo >1%
• Importancia prevención y diagnóstico precoz!!
Epidemiología • 3% de todos los tumores malignos
• Variabilidad geográfica – Japón, India < Australia
– España: 9,8-11,3 /100.000 hab/año
• Sexo – M/H= 2/1
– > SV en mujeres
• Edad – Presentación bimodal
– Tipos de melanoma
• 7% de las neoplasias cutáneas – 80% de las muertes por ca. de piel
Factores de riesgo • Radiación UV
– Geografía y zonas de exposición
– Intensas y reiteradas
– Cabinas, PUBA
• Fenotipo
• Nevus
• Antecedentes
– Hª personal
– Hª familiar
• Agregaciones
• Herencia
• Inmunosupresión
• Otros
Hª natural
• Melanocito
• Desarrollo bifásico
• Satelitosis
• Mts en tránsito
• Mts ganglionares
• Vía hemática
Anatomía patológica • M. de extensión superficial
– 75%
– Nevus/ De novo
– M-EEII, h- tronco. 40-50 a.
• M. nodular – 15%
– Sobre piel normal
– Peor
– H, 40-50 a, cabeza-cuello-espalda
• Léntigo maligno melanoma – 5-15%
• M.lentiginoso acral – <5% en raza blanca
– M, h, 60 a.
– Signo de Hutchinson
Diagnóstico
• Manifestaciones clínicas – 70% - Signos de alarma
– Asimetría
– Bordes imprecisos
– Color cambiante
– Diámetro superior a 6 mm
– Elevaciones papulosas en la superficie del nevus
– Localización • Mucosas -<5%
– Cabeza y cuello, tracto genital femenino, anorrectal, urinario.
• Oculares- Raza blanca. – Úvea (70%), conjuntiva.
– Metástasis
• ¡Exploración física minuciosa!
Diagnóstico II
• Pruebas complementarias – Biopsia escisional si es posible
• Patrón de crecimiento, espesor, ulceración, mitosis, márgenes (perif. y prof.), infiltración vascular, linfática o neural, satelitosis…
• S-100, HMB-45, MART-1, MITF-1, SOX10.
– Estudio de extensión • Estadios I-IIA: No de rutina
• Analítica completa, con LDH (especialmente estadio IV)
• N+: TC torácico y abdominal
• III-C/IV: cerebral.
• Si sospecha clínica: TC+/-PET, RM cerebral, GGO.
Estadios
Nivel de Extensión Breslow Supervivencia
Clark (Grosor en mm) a 5 años
I Limitado a la epidermis (in situ) 100%
II Invasión de dermis papilar < 0,75 85%
III Limita con dermis reticular sin invadirla 0,75-1,50 65%
IV Invade dermis reticular >1,50 50%
V Invade grasa subcutánea >3,0 15%
AJCC- TNM
Ulceración
GG
Mts
TNM • T: Tumor primario
pTx No se puede evaluar el tumor primario
pT0 No hay evidencia de tumor primario
pTis Melanoma in situ
pT1 Tumor de ≤1 mm de grosor
pT1a <0,8 mm sin ulceración
pT1b <0.8 mm con ulceración o 0,8-1 mm sin/con ulceración
pT2 Tumor de más de 1 mm pero no más de 2 mm de grosor
pT2a sin ulceración
pT2b con ulceración
pT3 Tumor de más de 2 mm pero no más de 4 mm de grosor
pT3a sin ulceración
pT3b con ulceración
pT4 Tumor de > 4 mm de grosor
pT4a sin ulceración
pT4b con ulceración
TNM • Ganglios linfáticos regionales
Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 No hay evidencia de metástasis regionales ganglionares
N1 Metástasis en 1 ganglio linfático regional
o mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis sin ganglios
N1a 1ganglio clínicamente oculto (p.e. detectado por BGC) sin mts en tránsito/satelitosis/microsat.
N1b 1 ganglio detectado clínicamente sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N1c Mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis sin ganglios
N2 Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales
o mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis con 1 ganglio
N2a 2-3 ganglios clínicamente ocultos sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N2b 2-3 ganglios, al menos 1 detectado clínicamente sin mts en tránsito/satelitosis/microsat.
N2c 1 ganglio clínicamente oculto o evidente y mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N3 Metástasis en ≥4 ganglios linfáticos regionales
o metástasis en tránsito/satelitosis/microsatelitosis con ≥2 ganglios
o ganglios fusionados con o sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N3a ≥4 ganglios clínicamente ocultos sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N3b ≥4 ganglios, al menos 1 detectado clínicamente, o cualquier número de ganglios fusionados sin mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
N3c ≥2 ganglios clínicamente ocultos o evidentes y/o cualquier número de ganglios fusionados con mts en tránsito/satelitosis/microsatelitosis
TNM • Metástasis a distancia
Mx Las metástasis a distancia no se pueden valorar
M0 No existen metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
M1a metástasis en piel o partes blandas, incluyendo músculos y/o o en ganglios linfáticos más allá de los ganglios regionales
M1a(0) LDH normal
M1a(1) LDH elevada
M1b metástasis pulmonares, con o sin mts en localizaciones M1a
M1b(0) LDH normal
M1b(1) LDH elevada
M1c metástasis a distancia (no SNC) con o sin M1a/M1b.
M1c(0) LDH normal
M1c(1) LDH elevada
M1d metástasis en SNC con o sin M1a/M1b/M1c
M1b(0) LDH normal
M1b(1) LDH elevada
TNM
• Estadio 0 pTis N0 M0
• Estadio IA pT1a/pT1b N0 M0
• Estadio IB pT2a N0 M0
• Estadio IIA pT2b/pT3a N0 M0
• Estadio IIB pT3b/pT4a N0 M0
• Estadio IIC pT4b N0 M0
• Estadio IIIA pT1a/b-T2a N1a, 2a M0
• Estadio IIIB pT1a/b-T2a N1b/c, 2b M0
pT2b/T3a N1a-2b M0
• Estadio IIIC pT1a-T3a N2c, 3a/b/c M0
pT3b/4a Cualquier N≥1 M0
pT4b N1a-N2c M0
• Estadio IIID pT4b N3a/b/c M0
• Estadio IV Cualquier pT Cualquier N M1
Factores pronósticos
• N+ – 50-85% riesgo de mts
• Espesor – >4mm 50% recaída
• Ulceración
Localización
Sexo
Edad
Invasión vascular
Índice mitótico
Satelitosis microscópica
LDH
Mut. BRAF y NRAS
Tratamiento
• Cirugía
• Radioterapia
• Otras técnicas locales
• Tratamiento sistémico
– Quimioterapia
– Inmunoterapia
– Fármacos anti-diana (ITK)
Cirugía
• Fundamental
• Márgenes (clínicos)
– In situ -- 0.5cm
– ≤1mm --1cm
– >1mm --2cm
– En profundidad…
• Linfadenectomía
• BGC – Considerar si uno de estos criterios:
• ≥0.75mm
• Ulceración
• Tasa de mitosis >1/mm2
• Grosor desconocido
• Invasión linfovascular
– Si+ Linfadenectomía (<1/3+)
Mts
Radioterapia • Radiorresistente?
– Pequeño tamaño...
• Tto primario – P.e. del léntigo maligno de región facial no
susceptible de Cx
• Considerar como tto adyuvante: – Satelitosis...
– Márgenes + o inadecuados (p.e. CyC)
– Enfermedad local recurrente
Radioterapia II
• Como tto adyuvante tras linfadenectomía en: – Extensión extracapsular
– Según localización y nº de adenopatías
• Recidiva tras linfadenectomía completa previa
• Como tto paliativo: – Recidivas cutáneas y ganglionares irresecables (individualizar)
– Mts cerebrales, óseas, partes blandas…
* En casos de afectación cerebral limitada puede ser útil la radioterapia estereotáctica (SBRT)
Otras técnicas locales
• Ej. Tto metástasis en tránsito (además de Cx)
– Ablación con láser
– Inyección intralesional de BCG/IFN/IL-2
– Imiquimod tópico (también opción para léntigo maligno)
• Lesiones superficiales (no subcutáneas)
– Perfusión/infusión aislada de miembro (les. múltiples)
Tratamiento
• Cirugía
• Radioterapia
• Otras técnicas locales
• Tratamiento sistémico
– Quimioterapia
– Tratamientos anti-diana (ITK)
– Inmunoterapia
En melanoma metastásico
hace unos años... (no muchos)
Tratamiento sistémico melanoma
avanzado 20102016
• Inmunoterapia
– IL-2
– AcMo
• Anti-CTLA-4
• Anti-PD-1
• Combinaciones
• Quimioterapia
• ITK
– iBRAF
– iMEK
– Combinaciones
• IL-2
• Quimioterapia
Quimioterapia
• Enfermedad metastásica
– No beneficio como tto adyuvante
– No ha demostrado mejorar la supervivencia
Quimioterapia
• Monoterapia
– Dacarbacina (DTIC) 20% RO
– Cisplatino
– Temozolamida vo. BHE
– Fotemustina. >RO, tendencia >SG y tº aparición mts cerebrales
– Carmustina (BCNU)
– Vinblastina, vindesina
– Carboplatino
– Paclitaxel, docetaxel
– Nab-paclitaxel (nanoparticle albumin bound) >SLP, tendencia >SG
Quimioterapia
• Poliquimioterapia
– Regímenes con Cisplatino y DTIC: >respuestas
– Paclitaxel + Carboplatino
Casos seleccionados
(pacientes jóvenes, necesidad de
respuesta rápida…
Y sin otra alternativa mejor de tto!!)
Inhibición de la kinasa BRAF con
mutación V600
Proliferación
celular
RTK
RAF VEMURAFENIB
DABRAFENIB
ENCORAFENIB
ATP
ATP
ERK
MEK
BRAFV600mut
RAS
50%* of melanomas
Supervivencia
celular *Tasa total de mut V600 en el BRIM-3 (cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test); 9.9% de los casos positivos en el cobas
sometidos a secuenciación retrospectiva Sanger tenían mutaciones V600K
Tratamiento dirigido
• Inhibidores de BRAF:
• Vemurafenib
• Dabrafenib
• Encorafenib
• Inhibidores de MEK:
• Trametinib
• Cobimetinib
• Binimetinib
Combinaciones
• Vemurafenib + cobimetinib
• Dabrafenib + trametinib
• Encorafenib + binimetinib
Índice • Visión global del melanoma
– Epidemiología. - Factores de riesgo.
– Historia natural. - Anatomía patológica.
– Diagnóstico. - Factores pronósticos.
– Tratamiento
• Aplicación de la inmunoterapia en melanoma – IL, INF
– Anti-CTLA-4
– Anti-PD-1
– Combinaciones
• Conclusiones
Inmunoterapia
• IFN α
• IL-2
• AcMo
– Anti-CTLA-4
• Ipilimumab
– Anti-PD-1
• Nivolumab
• Pembrolizumab
IL-2
• RO 20% – Algunas RC y de larga duración
• Toxicidad > – Sd pseudogripal
– Sd retención hídrica
• Edema agudo de pulmón
– Taquiarritmias
Actualmente otras alternativas menos tóxicas…
AcMo • Ipilimumab
– AcMo anti- CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)
• Potenciador de los linfocitos T que activa la respuesta inmunitaria
AcMo • Ipilimumab
– AcMo anti- CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)
• Potenciador de los linfocitos T que activa la respuesta inmunitaria
– Toxicidad • Eventos inmunes 60%. 10-15% G3-4.
– Diarrea, dermatitis...
– Posibles “largos supervivientes”
Ipilimumab a largo plazo
AcMo • AcMo anti-PD1: Nivolumab, pembrolizumab.
– PD1: Programmed Death 1 protein
• Otro receptor clave en la respuesta inmune,
expresado por los linfocitos T activados
(causa inmunosupresión)
– Inhibidores de PD1 Activación inm.
AcMo • AcMo anti-PD1: Nivolumab, pembrolizumab.
– En monoterapia:
• Mayor eficacia que QT y que Ipilimumab
• Toxicidad manejable: Astenia, prurito, rash, diarrea, artralgias.
• Largos supervivientes
Nivolumab y Pembrolizumab
Pembrolizumab a largo plazo, fase III
Pembrolizumab a largo plazo, fase III
Grupos de mal pronóstico
• Alta carga tumoral
– LDH elevada
– >2 localizaciones mts
– Mts hepáticas
• Mts cerebrales
• Mutaciones BRAF no-V600E o NRAS
• Primario de mucosas y ocular
Combinaciones anti-PD-1 + ...
Nivolumab + Ipilimumab
• Ipilimumab + nivolumab vs nivo vs ipi – Mayor eficacia
– Mayor toxicidad
* Selección de pacientes!
Combinaciones tto dirigido +
inmunoterapia
Tratamiento melanoma metastásico en
2019
*Valorar nivolumab + ipilimumab si buen estado general
y mts cerebrales o 1º mucosas/ocular o alta carga tumoral
En BRAF+ elección
de 1ª L de tto según
PS, carga tumoral…
Tratamiento melanoma locorregional Hasta ahora….
+/-RT
IFN α 2b
• Tto adyuvante en melanomas de alto riesgo de recidiva
– Espesor 2-4mm con ulceración
– ≥4mm
– N+
– Dosis y duración… • A.D.
• 1 año
Toxicidad Sd. pseudogripal
C. depresivo
Elevación transaminasas
Mielosupresión
Estadios
IIB
IIC
III
Edad
Comorbilidad
Nuevos estudios en adyuvancia
• Ipilimumab mejor que placebo y que INF
*Toxicidad-dosis
• Nivolumab mejor que ipilimumab
(y menos tóxico)
• Pembrolizumab mejor que placebo
• Dabrafenib + trametinib mejor que placebo
Ipilimumab en adyuvancia vs placebo
SLR
SG
Ipilimumab vs INF AD
SLR
SG
Nivolumab en adyuvancia
Pembrolizumab en adyuvancia
Dabrafenib + trametinib en
adyuvancia
Nuevas posibilidades en adyuvancia…
IIB-C
IIIA (>1mm)
IIIB-C
IV
INF
PEMBRO
PEMBRO NIVO
NIVO
DABRA
TRAME
DABRA
TRAME
Conclusiones “Nueva inmunoterapia” en melanoma
• En enfermedad avanzada
(estadios IV y III irresecables):
– Mejores resultados que quimioterapia
> Respuestas
> Supervivencia
– Posibilidad de largos supervivientes
• En adyuvancia, estadios III resecados:
– Aumento de supervivencia libre de recidiva
¡GRACIAS!
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