medicina genómica aplicada a la discapacitat intel·lectual · blefarofimosis, ptosis estrabismo...

Dr. José Ignacio LaoMédico, especialista en Genética Clínica

Director Médico de Genomic Genetics International

Medicina Genómica Aplicadaa la Discapacitat Intel·lectual

Actualmente casi la mitad de los RM son idiopáticos, por lo que es necesario establecer protocolos de actuación mediante la tecnología de que disponemos en la actualidad.

RAZONES

- Gran complejidad de las bases genéticas y ambientales

- Heterogeneidad clínica y genética muy elevada

Diagnóstico de los trastornos del desarrollo intelectual de origen genético

35%

35%

CAUSA DESCONOCIDA

32%

33%

35%

CATEGORIA I: debida a desórdenes metabólicosA) Alteraciones en el metabolismo de las proteínas:- referida a los aminoácidos: fenilcetonuria.- referida a las purinas: hiperuricemia familiar.- referida a las proteínas plasmáticas: degeneración hepatolenticular.

B) Alteraciones en el metabolismo de los glúcidos:- galactosemia- hipoglucemia.

C) Alteraciones en el metabolismo de los lípidos:- enfermedad de Gaucher.- enfermedad de Tay-Sachs.- enfermedad de Niemann- Pick.

CATEGORIA III: retraso mental + tumores (genes dominantes)-Esclerosis Tuberosa-Enfermedad de Sturge- Weber-Enfermedad de Recklinhausen

CATEGORIA II: asociadas con alteraciones genéticas frecuentes- T21- T18 (1/3000)- T13 (1/8000)-5p- (1/20.000)

b. Monogénicas LX-S. Rett (1/10.000 niñas)-FRAXA (1/1200 – 1/2500)

CATEGORIA IV: Infecciones

� CATEGORIA V: Tóxicos (agentes químicos)

a) Anoxia y hemorragia intracraneal:debidas a un retraso en iniciar la respiración inmediatamente

después del parto, pueden producir lesiones cerebrales que provocan parálisis espástica y retraso mental.

b) Prematuridad: afecta a aquellos niños que nacen antes de las 38 semanas de gestación o tienen un peso inferior a 2.500 gramos al momento de nacer. La prematuridad no es causa de retraso por si sola, pero puede ocasionar retraso madurativo global, convulsiones, dificultades de aprendizaje y trastornos sensoriales.

� CATEGORIA VI: Traumatismo

33% CAUSA DESCONOCIDA

¿Cómo actuar?

DiagnósticoAsesoramiento Genético

Guía para tratamientos más individualizados

DiagnósticoAsesoramiento Genético

EVALUACIÓN CLÍNICA

- Historia clínica detallada (desde etapas pre, peri y postnatales

tempranas).

- Árbol genealógico de al menos tres generaciones.

- Examen físico exhaustivo que incluya medidas, rasgos.

dismórficos, malformaciones, examen neurológico y valoración

conductual.

1. LA CLÍNICA COMO PRIMER PASO

PASO 1: La Historia Clínica con exploración detallada para

detectar síndromes conocidos clínicamente identificables

� 7q11.23- microdeleciones

ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Evaluación clínica del paciente

Cariotipo

Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas

¿Sospecha clínica de síndrome concreto?

No

Diagnóstico genético de confirmación

Si

Estudio genes FRM1/MECP2

No

Estudio síndrome microdelección

Evaluación clínica del paciente

Cariotipo

Diagnóstico genético de confirmación

¿Ligado al cromosoma x?

Estudio genes FRM1/MECP2

Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas

¿Antecedentes familiares?

Estudio síndrome microdelección

¿Sospecha clínica de síndrome concreto?

Si

No

No

Varones MujeresSí

ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Evaluación clínica del paciente

Cariotipo

Diagnóstico genético de confirmación

Estudio genes FRM1/MECP2

Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas

¿Antecedentes familiares?

Estudio síndrome microdelección

CGH array

¿Sospecha clínica de síndrome concreto?

Si

No

No

Varones Mujeres

No

46 K (2006)

1 año

¿Ligado al cromosoma x?Sí

No

ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Proceso de diagnóstico (Algoritmo)

2. LOS ANÁLISIS DE LABORATORIO PARA CONFIRMAR SOSPECHA

CLÍNICA

PROCESO DE DIAGNÓSTICO (ALGORITMO)

2. Los análisis de laboratorio para confirmar sospecha clínica

Estudio cromosómico normal

Estudio X frágil Despistaje metabólico

CGH Array

TÉCNICAS DE ANÁLISIS

1. Despistaje metabólico

2. X Frágil

3. Análisis cromosómico

TÉCNICAS ANALÍTICAS: 1. ESTUDIO METABÓLICO

Espectrometría de masas en tándem: una nueva herramienta para el estudio de la metabolómica.El método aplicado permite analizar en muestras de sangre 56 enfermedades genéticas (errores innatos del metabolismo).

TÉCNICAS ANALÍTICAS : 2. ANÁLISIS MOLECULAR X FRÁGIL

Kit AmplideX tm FMR1 PCR)

Esta metodología permite medir de forma precisa los alelos de hasta 200 CGG, asícomo identificar los alelos con mutación

completa con más de 200 CGG.

Segunda causa de retraso mental tras la trisomía 21 o síndrome de Down.

Su prevalencia: uno de cada 4000 varones y una de cada 8000 mujeres.

1960

2015

TÉCNICAS ANALÍTICAS : 3. ANÁLISIS CROMOSÓMICO

1 kb = 1000 pb

1 mb = 1.000.000 pb

>10 mb

5

Submicroscópico< 5 mb

Hasta 4 sondasFISH: fluorescent

in situ hybridization

Hasta 20 sondasMLPA:multiple ligand-specific

probe amplification

Millones de sondasCGHa: comparative genomic

hybridization

-+

TÉCNICAS ANALÍTICAS : HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARADA (CGH)

VENTAJAS DE LOS ARRAY-CGH

1. Determinará si la muestra problema ha perdido o ganado regiones génicas y al mismo tiempo

permite localizar las coordenadas de esa alteración (ubicarla exactamente), definir su tamaño y

determinar qué genes contiene independientemente de que sean conocidas o no.

2. Permite analizar un elevado número de células que son analizadas simultáneamente lo que la

convierte en la técnica más robusta y con mayor poder de detección.

3. Permite ahorrar el uso de las otras técnicas menos sensibles que quedarían reservadas para

corroborar las alteraciones detectadas y para los estudios familiares.

Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente

o Establecer pronóstico

oTratamientos más específicos

oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones medicas o de comportamiento que pueden ser

más comunes en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de intervención

oportunamente..

Soporte y ayuda a la Familia

oSaber si es un problema de carácter familiar (hereditario) o no.

oOfrecer el asesoramiento genético a los familiares.

oDar pautas a familiares y cuidadores para evitar complicaciones/accidentes si están el entorno familiar.

¿PORQUÉ ES IMPORTANTE IDENTIFICAR LA CAUSA?

EXPERIENCIA CON EL ESTUDIO DIAGNÓSTICO GRUP CATALONIA 2013-2015

Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente

oEstablecer pronóstico

oTratamientos más específicos

oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones

medicas o de comportamiento que pueden ser más comunes

en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de

intervención oportunamente..

El objetivo principal de este estudio está en identificar y realizar el diagnóstico etiológico específico en los casos con retraso mental idiopático institucionalizados en el Grup Catalonia para aportar un mejor diagnóstico, pronóstico y consejo genético a las familias.

OBJETIVO DEL PROYECTO

DATOS DE Hº CLÍNICA AL INGRESO

Muestra

121 sujetos adultos

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Personas que presentan en su historia clínica etiologías desconocidas o idiopáticas y ambientales poco claras.

-Personas que presentan un fenotipo físico característicos, y que como reporta la bibliografía, pueden presentar- dismorfias o particularidades comportamentales que puedan estar relacionadas con algunos -síndromes de base genética.

MUESTRA

121 SUJETOS ADULTOS

77 hombres (64 %) y 44 mujeres (36%)

Media de edad es de 45.7 años

Media 19.7 años

PASO 2. PRUEBAS DE COMPROBACIÓN

Probable etiología genética

No detectada

CNVsCrípticas

FRAXAMetabólicas

RESULTADOS

Cromosomopatías crípticas = 88 %Sólo detectables por CGH

Microdeleción + Microduplicación

MicrodelecionesMicroduplicaciones

RESULTADOS

49,4%

26%

14,7%

74%

Datos iniciales

Datos actuales

ANTES Y DESPUÉS DEL ESTUDIO

Cr. 17

17q21.31 Microdeletion Syndrome

Koolen de Vries syndrome(KdVS; MIM #610443) 500- to 650-kb deleción heterocigótica en 17q21.31

No detectable por citogenética convencionalAutosómico dominante (la mayoría esporádicos)Hipotonía neonatalCrecimiento normalRetraso lenguajeEpilepsia

PATRÓN DISMÓRFICO:

Facial: frente amplia con implantación alta del peloTextura y coloración del pelo anormalFisuras palpebrales hacia arriba, pliegue epicánticos, blefarofimosis, ptosisEstrabismoHipermetropíaNariz bulbosa o tubularOrejas grandesAnomalías renales y CVHipermovilidad articularDeformidades columna y piesMuy afables (felices)

CASOS

Pac. ID: DNR [18] FN 29/03/1982

Antecedentes: Madre tuvo tres abortos espontáneos 1 trimestre seguidos.Hermana muerta con Síndrome de DownHipotoníaRM profundoBraquicefalia, desviación M fisuras palpebralesNo habla (emite sonidos guturales, ríe y llora, es muy dependiente de su persona de referencia).

+ 21q22.3(47,429,728-48,095,856)x3!!!Neuroarray: arr 6p25.3p24.3(164,360-7,256,116)x1

Cariotipo de alta resolución

CASOS

1 añ

o

SEGÚN LO HABITUAL …

Trastorno desarrollo/discapacidad intelectual

CLÍNICA

Sospecha clínica clarade síndrome conocido:X FRÁGIL, RETT,WILLIAMS, PW/AS

Test específico

Sin sospecha clínica clarade síndrome cromosómico

CGH ARRAY 4-6

sem

anas

REDUCCIÓN DE TIEMPOS DE ESPERA

QUÉ HEMOS COMPROBADO

DiagnósticoAsesoramiento Genético

Guía para tratamientos más individualizados

Guía para tratamientos más individualizados

Arrays de SNPs

LO HABITUAL

NUESTRO MÉTODO

LA VARIACIÓN GENÉTICA ENTRE LAS PERSONAS

LAS BASES DE LA VARIACIÓN GENÉTICA: LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS

Schaefer G. Genetics considerations in cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol 2008;15(1):21–6.79.

Nelson KB, et al. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res 2005;57:494–9.74.

Gibson CS, et al. Candidate genes and cerebral palsy: a population-based study. Pediatrics 2008; 122:1079–85.80.

MULTIFACTORIAL

GEN 1 (variante b)

GEN 2 (variante a)

GEN 3 (variante a y d)

GEN 4 (variante c)

MULTIFACTORIAL= ESCENARIO VULNERABLE

Sustrato patológico de baseLos niños pueden presentar un trastorno neurológico o metabólico subyacente, GENÉTICAMENTE DETERMINADO, que los hace más vulnerables al estrés del parto y la vida extrauterina.

MULTIFACTORIAL

Factores maternos +

GEN No GEN

Problemas coagulaciónInmunológicosMetabólicosEstrés Oxidativo

TóxicosMedicamentosInfecciososTraumáticos

Trastornos del Desarrollo

Factores fetales + EPIGENÉTICA

FACTORES AMBIENTALESCON INFLUENCIA PRE &POSTNATAL

Dieta EstrésPolución ambiental

Agentes

infecciosos

Tóxicos químicos

Metales pesados

Trauma físico

Reacciones adversas a medicamentos

Hábitos Tóxicos

NUESTRO MÉTODO: NEUROPROGRAMRESUMEN

DiagnósticoAsesoramiento Genético

Arrays CGH

Guía para tratamientosmás individualizados

Arrays de SNPs

VENTAJAS DEL MÉTODO

Acortar tiempos

Racionalizar analíticas

Asegurar eficacia/seguridad fármacos

Mejora en la calidad de vida de pacientes.

Mejora en la calidad de vida de familias.

Mejora en la calidad de servicios de las instituciones.

MOLTES GRACIES