enfermedades raras con retraso mental · blefarofimosis, agenesia cuerpo calloso …) y duplic...

ENFERMEDADES RARAS CON RETRASO MENTAL

XI REUNIÓN ASOCIACIÓN ANDALUZADE NEUROCIENCIAS DEL DESARROLLO

INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES RARAS

Eduardo López LasoUnidad Neurología Pediátrica

Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba

Cádiz, 10 de mayo de 2013

Retraso mental

� Retraso global del desarrollo (< 5 años)� Retraso mental (> 5 años) Test de inteligencia mayor

validez � Discapacidad cognitiva� RGD se define como un retraso en dos o más de los

siguientes dominios del desarrollo: motor grosero/fino, lenguaje/habla, cognición, social/personal, actividades de la vida diaria

� Se estima 3 % de la población general presenta retraso del desarrollo y/o retraso mental, con un gran impacto sobre la vida del individuo, de su familia y de la sociedad.

¿Cómo se presentan estos pacientes?

� Retraso motor + alteraciones tono � Retraso en la cronología de los hitos del desarrollo� Retraso en desarrollo del lenguaje (+ otra u otras áreas

del desarrollo)� Anomalías congénitas múltiples, dismorfias� Otros trastornos que llevan al dgco (episodios

paroxísticos: epilepsia …)� Más mayores: cognición, discapacidad del aprendizaje

…

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALRETRASO PSICOMOTOR (RPM) / TRASTORNO MOTOR CEREBRAL +- RETRASO OTROS DOMINIOS

� Retraso motor + alteraciones tono = forma frecuente de presentación de trastornos de base neurogenética

La/s alteración/es puede/n estar en SNC vs SNP vs mixto– RPM (3% población).

Sistemática de estudio: cariotipo, X frágil, reordenamientos subteloméricos, ¿presente-futuro=array-CGH? También causas no genéticas

– PCI (2-2,5/1000): causa = agresión cerebral temprana – Encefalopatías de origen genético – metabólico (progresivas)

� Algunas curso lento � difícil diferenciar estático de progresivo

� Algunas tratamiento � mejoría del pronóstico� Posibilidad consejo genético

– Detección portadores– Diagnóstico prenatal

Enfermedades raras (ER)

� Multitud de enfermedades de baja incidencia y prevalencia

– Europa: afecta < 5 personas /10.000

– EEUU: < 7.5 /10.000

– Japón: < 4 /10.000

– Australia: < 1.1 /10.000

� Según OMS cerca de 7.000 enfermedades

� El 80% son de origen genético (mayoría monogénicas)

Enfermedades monogénicas

� Un gen = una proteína = una enfermedad es, en muchas de las enfermedades monogénicas, una simplificación excesiva

� El fenotipo depende de, entre otros factores– Tipo de mutación y su efecto en la función de la

proteína– Efecto de genes modificadores– Efecto de factores ambientales

Diagnóstico Enfermedades Monogénicas

� El diagnóstico genético tiene su mayor utilidad para:– Clarificar el diagnóstico en personas en que se

sospecha o se tiene la certeza de padecer una determinada enfermedad

– Predecir el comienzo de una determinada enfermedad en personas de riesgo por la historia familiar

� Test genéticos– Beneficios potenciales– Riesgos– En determinadas situaciones valorar ambos es

complejo– Como clínico es difícil familiarizarse con test

disponibles, cuándo utilizarlos, etc.– Campo en continuo movimiento


Tipos de test genéticos

� Test diagnósticos

� Test predictivos� Diagnóstico prenatal

– Predictivo en feto o embrión (preimplantacional)

� Diagnóstico de portadores– Individuos generalmente asintomáticos con

mutaciones de HAR o ligado-X


� Beneficios potenciales test diagnóstico +– Puede clarificar diagnóstico– Puede mejorar información pronóstica– Tratamiento específico en ocasiones– Detiene proceso diagnóstico y evita otras pruebas

incómodas y a veces invasivas– Algunos pacientes se sienten aliviados por tener

una explicación genética de su enfermedad– Puede tener implicaciones en la reproducción

Riesgos - beneficios test genéticos

� Test predictivos– Un resultado negativo puede aliviar ansiedad y

reducir necesidad de seguimiento– Un resultado positivo puede generar ansiedad

pero también permitir a la persona prepararse, tomar precauciones, etc.

� Daños potenciales pruebas genéticas– Estrés psicológico– Puede generar alteración en dinámica familiar


� Implicaciones éticas, legales y sociales– Puede dar lugar a discriminación y

estigmatización– Puede desenmascarar aspectos de la vida

privada y confidenciales (paternidad)– Algunos test requieren análisis de DNA de otros

familiares� ¿Están disponibles?� ¿Quieren ser analizados?� ¿Desea el paciente contactar con ellos para obtener su

participación?

Diagnóstico Enfermedades MonogénicasSistemática

� Siempre se obtiene consentimiento informado� Se precisa una consulta pretest

– Informar paciente acerca de ventajas y desventajas de analizarle– Informarle de la enfermedad y su modo de herencia, curso, opciones

de tratamiento– Riesgo de la enfermedad para el individuo y su descendencia– Limitaciones del test– Darle tiempo para sopesar pros y contras

� Consulta postest– Ayudarle a comprender el resultado y a comenzar a digerirlo– Discutir las implicaciones para el paciente y familiares– Referirle a otros profesionales, material educativo, asociaciones de

enfermos, etc

Tipos de laboratorio estudios genéticos

� Laboratorio clínico� Da resultados para diagnóstico, prevención o

tratamiento� Cobran

� Laboratorio de investigación� Solo investigación� Generalmente no dan resultados y no cobran

Métodos de los estudios moleculares (I)

� Secuenciación

� Cribado de mutaciones� Análisis mutaciones seleccionadas

� FISH� Array-CGH

� SNP arrays� MLPA

� Otros

Métodos de los estudios moleculares (II)

� Secuenciación– Se analiza la secuencia de nucleótidos de todo el

gen o regiones seleccionadas

� Cribado de mutaciones (scanning : SSCP, DHPLC, CSGE, DGGE)– Un fragmento de DNA es cribado por una técnica

para identificar región variante, y posteriormente ésta se secuencia

Métodos de los estudios moleculares (III)

� Análisis de mutaciones seleccionadas– Evalúa determinadas mutaciones específicas (la más frecuente vs

panel vs deleciones)

� Fluorescent in situ Hybridization (FISH)– Identifica la presencia de determinadas regiones cromosómicas

mediante hibridación de sondas de DNA marcado con fluorescencia

� Array-Comparative Genomic Hybridization (Array-CGH)– Para detectar reordenamientos cromosómicos submicroscópicos:

deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones y variaciones en nº de copias: CNVs (segmentos de ADN de 1000 pbo más que varían en nº de copias o repeticiones entre individuos), en múltiples loci simultáneamente

Métodos de los estudios moleculares (IV)

� Single nucleotide polymorphism arrays (SNP arrays)

– Valora SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) conocidos a lo largo del genoma

� Multiplex ligation-dependent probe amplification(MLPA)

– Detecta pequeños reordenamientos intragénicos (deleciones y duplicaciones)

� Otros– Análisis de metilación, estudio de disomía uniparental,

Southern Blot, etc.

Antes de pedir la prueba

� El test solo tendrá valor en un contexto clínico apropiado– El individuo es probable que presente la

enfermedad en cuestión– Consistencia de la historia clínica y familiar con lo

previamente descrito en individuos con las mutaciones que se vayan a estudiar


� Considerar cuál es la capacidad del test para determinar si la persona está afectada o no por la enfermedad (validez clínica y validez analítica)– Sensibilidad– Especificidad (ambas generalmente < 100%)– VPP: depende de la prevalencia– VPN– Controles de calidad del laboratorio– Reproducibilidad

Antes de pedir la pruebaComplejidad relación genotipo-fenotipo

� Expresividad variable– Misma mutación – fenotipos muy distintos (de benignos a muy

graves)– Efecto de genes modificadores y exposición ambiental– Reduce el VPP (información estado mutación es poco predictiva del

efecto clínico)

� Penetrancia reducida– Probabilidad de desarrollar la enfermedad en individuo con la

mutación

� Heterogeneidad genética– Diferentes mutaciones en diferentes genes - mismo fenotipo– ¿Cuál es la frecuencia de la/las mutación a analizar en el fenotipo?


� La negatividad de un test en un gen no implica que el diagnóstico sea incorrecto– El paciente puede tener el síndrome producido

por mutación en un gen aún no identificado– El diagnóstico se basa con frecuencia en el

síndrome clínico más que en los resultados de los test genéticos

� La decisión de pedir un test genético tiene que sopesar el coste de la prueba con la utilidad clínica del test

Interpretación del resultado

� Incluso cuando un test es preciso para detectar un cambio específico en un gen puede no serlo para otro aspecto de variación dentro del gen– Resultado: “sin cambios detectados” en un estudio de

secuenciación no significa que ese gen no contribuya a la enfermedad en un individuo� Deleciones no detectadas (MLPA)� Variaciones en intrones y regiones promotoras

� La validez clínica del test genético varía en función del cambio detectado– Mutaciones missense vs nonsense


� Importancia de la historia familiar cuidadosa y de la exclusión de los diagnósticos alternativos mediante datos clínicos y de los exámenes complementarios– De otra manera = gasto innecesario con escaso

beneficio potencial– Muchas de las pruebas de genética molecular

son técnicamente complejas, precisan mucho trabajo de laboratorio y son caras


� Importancia de no descartar la etiología genética en pacientes con historia familiar negativa

� Historia familiar “pseudo”-negativa en: herencia autosómica recesiva, paternidad biológica diferente a política, adopción, familia pequeña, penetrancia reducida, expresividad variable y mutaciones de novo

Paciente con retraso mental, anomalías congénitas m últiples (ptosis, blefarofimosis, agenesia cuerpo calloso …) y duplic ación 16p13.11 en GCH-arrays … y su madre, asintomática, también portad ora

� Cromosoma 16 es especialmente rico en duplicaciones segmentarias intracromosómicas(LCR)

� Las recombinaciones homólogas no alélicas entre fragmentos vecinos de LCR es uno de los mecanismos principales que ocasionan altsgenéticas (p.ej. PMP22 en CMT)

� Varios estudios analizando CNVs in pacientes con RM/ACM han descrito desbalances en 16p13


� Analizaron 1000 pacientes con ACM y/o RM: 6 microdeleciones y 7 microduplicaciones en 16p12-p13

– Región de microdeleciones/duplicaciones recurrentes– Las duplicaciones y deleciones pueden ser heredadas de padres

no afectos o de novo

� Analizaron 2000 controles normales– Ninguna deleción. Por ello se asoció con RM/ACM (p=0.0048)– La duplicación la encontraron en 5 controles (aunque no tenían

información clínica detallada de ellos se asume poco probable que tuvieran anomalías significativas). Se había asociado con autismo (descrita en 3 de 182 personas con autismo previamente)


� Las deleciones no siempre cursan con fenotipo (penetrancia incompleta). Variabilidad fenotípica pero era común RM, microcefalia, epilepsia y defectos de línea media

� Las duplicaciones son de significado incierto:– Benignas ?– Asociadas a un fenotipo que haya pasado desapercibido ?– Un factor que favorezca junto a otro factor el fenotipo de

ACM/RM ?

¿Son los síndromes de microdeleciónentidades clínicas bien definidas?

� Algunas microdeleciones pueden ser fenotípicamente heterogéneas y más variables que lo originalmente considerado

– Deleción 22q11: DiGeorge, velocardiofacial; solo altslenguaje; CHARGE, otros

– Duplicación 22q11: desde RM grave a no afecto, pasando por ACM

� Tradicionalmente desbalances cromosómicos heredados de un progenitor normal eran considerados benignos, mientras que los de novoeran considerados patogénicos, ya no.

Retraso mental

� Herramientas genéticas más potentes

� Seguimos con muchas preguntas sin respuestas claras

Ataxias hereditarias como ejemplo de complejidad del diagnóstico de enfermedades raras neurogenéticas

� Las causas genéticas de ataxia son muy numerosas (51 loci solo de ataxias genéticas, excluyendo ECM). Formas AD, AR, lig X

� Estas enfermedades se suelen presentar en la infancia� La evaluación se realiza al comienzo de lo que será un trastorno

progresivo cuando no todos los signos clínicos están presentes� Alcanzar un diagnóstico preciso es un desafío� Algunas son tratables� Todas pueden recurrir en las familias� Los avances recientes en el diagnóstico molecular dificultan al

clínico decidir que investigaciones realizar y en que orden

PresentaciónAgudaEpisódicaCrónica

ProgresivaNo progresiva

Ataxias hereditarias: RM ¡Imprescindible!

� RM normal? En muchos casos: Friedreich, Angelman, Rett

� Malformación cerebelosa?� Atrofia cerebelosa?� Alteraciones de la sustancia blanca cerebral?� Alteraciones de los ganglios basales?� Alteraciones de núcleos dentados?� Alteraciones de la intensidad de la señal en

corteza cerebelosa o subcorticales?� Otros hallazgos?

� Vídeo CACH

Ataxias crónicas no progresivas

Causas no metabólicas

Causas metabólicas� CDG (s. glicoprot def. carbohidr)� SSADH (succ semiald desh def)� Aciduria L2-OH-glutárica

Desconocidas/genéticas� Ataxias congénitas (malformaciones del

cerebelo, s. de Joubert, Gillespie, otros)

SÍNDROME DE GILLESPIE

� Estudiado desde 4 m– Midriasis arrefléxica

bilateral

� Oftalmología: pupilas dilatadas arreactivas

� RM craneal– AF

� 3 primos padre: E. Lafora

� Prima madre: retraso mental

Ataxias progresivas en enfermedades neurodegenerativas

� Lisosomales� Peroxisomales� Mitocondriales� Defectos en la reparación del DNA (Ataxia apraxia oculomotora 1 y 2, Ataxia telangiectasia)� Leucoencefalopatías� Genéticas

– Friedreich, otras recesivas– Autosomal-dominant spinocerebellar ataxias (SCA1-

30)

Hay ataxia más...?

Ataxia más trastorno oculomotor

� Apraxia oculomotora – AT y AT-like– AOA 1 y 2 (vídeo)

� Oftalmoplejia externa: IOSCA y AOA1 (tardío)

� Nistagmo: – Pelizaeus-Merzbacher(-like) disease (vídeos)– ARSACS

� Apraxia mirada vertical: NPC juvenil (vídeos)

Ataxia más signos piramidales /espasticidad

� Ataxia de Friedreich� Ataxia vitamin E-responsive

� Autosomal-recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguénay (ARSACS)

� Pelizaeus-Merzbacher(-like) disease

� Leucodistrofia metacromática� Glut-1 deficiency

Ataxia más neuropatía periférica

� Ataxia de Friedreich

� IOSCA, NARP, MERRF� AOA 1 and AOA 2� Vitamin E-responsive ataxia

� Abetalipoproteinemia� Enfermedad de Refsum

Ataxia más …

Telangiectasias Ataxia telangiectasiaAtaxia telangiectasia-like

Alteraciones retinianas ARSACSRefsum disease Vitamin E responsive ataxiasNARP

Cardiomiopatía+- Friedreich ataxiaArritmias Vitamin E responsive ataxias

Mitocondriales

Retraso dentición Ataxia, delayed dentition,hypomyelination(HHHH syndrome)

Alteraciones cutáneas Ictiosis (Refsum), eccema (Biotinidasa)

Esplenomegalia Enfermedades lisosomales (NPC)

Parámetros simples de laboratorio

Albúmina AOA 1 (↓)

Frotis SP Acantocitosis(Abeta Hipob)

Ig AT

Vit E AVED, Abeta, Hipobeta

Colesterol Abetalipoproteinemia (↓)AOA 1 (↑)

Gluc LCR/sangre Glut1 deficiency

Alfafetoprot AT, AT-likeAOA 2

Ataxias metabólicas tratables

� AVED, Hypo- y Abetalipoproteinemia �� vit E� Coenzyme Q10-responsive ataxias �� CoQ� Deficiencia de biotinidasa �� Biotina� Refsum disease �� Dieta (restricción fitánico)� NPC juvenil �� Miglustat� PDH �� Dieta cetógena� Ciclo urea �� Dieta+benzoato � Hartnup �� Nicotinamida� MSUD �� Dieta+tiamina� Xantomatosis Cerebrotendinosa �� Ac. Quenodesoxic� Friedreich �� Idebenona (miocardiopatía)� Glut-1 �� dieta cetógena→ siempre analizar vitamina E, lípidos, ácido fitánico, biotinidasa,

lactato/piruvato, aa, ao, amonio, punción lumbar. Coen zyme Q10? Si sospecha de CTX , esteroles

Enfermedades raras neurogenéticas

� Los estudios genéticos siguen sin darnos respuestas claras en muchos casos (más información, mayor complejidad)

� Los espectros fenotípicos cada vez son más amplios:– Los fenotipos no son siempre típicos, con frecuenci a son

inespecíficos� La edad de inicio, los síntomas adicionales (neurol ógicos y

sistémicos) y la evolución son importantes para el DD� Los exámenes complementarios (bioquímicos, neurofis iológicos,

de neuroimagen) en algunos casos son cruciales para el DD� Las causas tratables son raras pero existen� Los casos no clasificados son frecuentes � La atención por personal médico especializado y su formación

continuada es esencial para dar a estos pacientes l as mejores opciones diagnósticas y terapéuticas

Recursos internet diagnóstico genético

� Orphanet:www.orpha.net/http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=E SPortal de información de enfermedades raras y medic amentos huérfanosInformación acerca de una enfermedadBúsqueda por signoBúsqueda por genGuías de actuación de emergenciaEnciclopedia profesionalesEnciclopedia pacientesConsultas clínicasTests diagnósticosProyectos investigaciónEnsayos clínicosAsociaciones de pacientesPrevalencia enfermedades rarasDirectorios de recursosRegistros y biobancosBases de datosTecnologías y know-howOrphanet Journal of Rare Diseases


� Geneclinics / Gene Tests:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTestshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/

TestingReviewsResourcesPresentaciones de power point con Lectures

� Neuromuscular Home Page:http://neuromuscular.wustl.edu/� Sociedad de Medicina Mitocondrial:The Mitochondrial Medicine Societyhttp://www.mitosoc.org/


� Pubmed:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez� OMIMOnline Mendelian Inheritance in Manhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=O

MIM&itool=toolbar� Asociación Española Genética Humana:http://www.aegh.org/

enfermedades raras con retraso mental · blefarofimosis, agenesia cuerpo calloso …) y duplic...

Documents