medicina de precisión en tumores ginecológicos · p53 regula la parada del ciclo en g1 para...

Medicina de precisión en tumores

ginecológicos

Dr. Jose Alejandro Pérez Fidalgo

Hospital Clínico Universitario

INCLIVA - CIBERONC

Prof asociado Universidad de Valencia

Septiembre 2018

¿Qué es un biomarcador?

En 1998 el National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group definió un biomarcador como “una característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico, patogénico o farmacológico en respuesta a una intervención terapeútica”

• Prognostic– Inform about disease prognosis

• Predictive Biomarkers – Identify patients who will/will not respond to treatment– Most relevant to mid/late development

• Basis for stratified/personalized medicine• Develop co-diagnostic biomarker assays• Goal: Enrich treatment population to maximize benefit

• Pharmacodynamic/Mechanism of Action Biomarkers– Inform about a drug’s pharmacodynamic actions– Most relevant to early development

• Dose and schedule selection• Define pharmacological behaviour in patients• Goal: Improve efficiency of early development

Tipos de biomarcadores

El valor de la determinación de un

biomarcador adecuado

Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May

Receptores hormonales

RH (-): no tratar

RH (+): tratar

Tratamiento hormonal a todas las pacientes

Éxito de tratamiento

Mec reparación

del ADN

(HRD)

p53 Ciclo celular

Carcinomas de alto grado: Tipo II

Lord CJ, Ashworth A. Nature 2012

Tipos de daño en DNA

Mecanismos de reparación

BER: base excision repair / NER: nucleotide excision repair / NHEJ: non-homologous end joining

HRD

Recombinación homóloga (HR)HRD

Recombinación homóloga (HR)

Reparación de excisión de base (BER) / Complejo PARP

• PARP (poli adenosin difosfato ribosa polimerasa) es un grupo enzimático cuya función es reparar daños en el DNA

• Repara las alteraciones tipo “fractura de hebra simple” del DNA

• Dos miembro fundamentales:

– PARP1

– PARP2

PAR chains

are

degraded

via PARGRepaired

DNA

PARPDNA damage

Binds directly

to SSBs

Repair

enzymes

PAR

Nicotinamide

+pADPr

NAD+

Once bound to damaged

DNA, PARP modifies itself

producing large branched

chains of PAR

Mecanismos de acción de PARP

SSB: single strand Break

Letalidad sintética

J. Dirk Iglehart., and Daniel P. Silver. NEJM 2009

Concepto de letalidad sintética

enunciado por Calvin Bridges.

Genetista. 1922.

Letalidad sintéticaBRCA PARP

+

+

BRCA

hipofunc

PARP

+

BRCA

hipofunc

PARP

inhibido

X

X XLetalidad sintetica

Celula viable con

errores

Deficit de

recombinación

homóloga

(Mutaciones de BRCA)

Factor predictivo de respuesta molecular

Concepto BRCAness

• Adquisición de un fenotipo de HRD

• Multiples mecanismos implicados:

– Perdida de función BRCA por LOH

– Adquisición de mutaciones de BRCA somaticas

– Silenciamiento epigenético

– Pérdida de funcion de RAD51, ATM, ATR…

HRD

Concepto BRCAness HRD

Pérdida de

función de

BRCA o

defectos en

HRD

Mutación germinal de BRCA

Alteraciones somáticas

de HRD

-Pérdida de BRCA por LOH

-Mutación somática de BRCA

-Silenciamiento epigenético

-Pérdida de función de RAD51, ATM, ATR…

Aprox 50% de los Ca

serosos de alto grado

Tienen HRD

Potenciales

candidatos a

PARPi

HRDSin HRD

BRCA1 germline BRCA2 germline

BRCA1 somatic

BRCA2 somatic

BRCA1 methylation

EMSY amplification

PTEN loss

Other HRD

CCNE1

amplification

MMR

germline

Other

Cancer de ovario esporadico

TGCA, Nature 2011

HRD

19.1 vs 5.5 months

HR 0.3 (95% CI: 0.22-0.41)

21.0 vs 5.5 months

HR 0.27 (95% CI: 0.17-0.41)16.6 vs 5.4 months

HR 0.23 (95% CI: 0.16-0.34)

1SOLO-2 2NOVA 3ARIEL-3

1. Pujade et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1274–84

2. 2. Mirza et al. N Eng J Med 2016;375(22):2154-2164.;

3. 3. Coleman et al. Lancet 2017; 390: 1949–61

Mutaciones BRCA son un

factor predictivo de respuesta a iPARP

HRD

Ledermann et al. Lancet Oncol 2014

BRCA mut HR 0.18

BRCA wt HR 0.54

BRCA en cancer de ovario

Modificado de Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May

BRCA mutadas

BRCA mutadas: tratar

BRCA No mut: No tratar

Olaparib a todas las pacientes

Éxito de tratamiento

HR 0.35 (*)

HR 0.18(*)

Éxito de tratamiento

(*) Datos del estudio 19

BRCA en cancer de ovario

Modificado de Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May

BRCA mutadas

BRCA mutadas: tratar

BRCA No mut: No tratar

Olaparib a todas las pacientes

Éxito de tratamiento

HR 0.35 (*)

HR 0.18(*)

Éxito de tratamiento

HR 0.54(*)

(*) Datos del estudio 19

¿?

Approvals

Olaparib Rucaparib Niraparib

FDA

2014. En monoterapia tras >3

lineas previas y Mut BRCA

(test BRCA Analysis cdX)

2017. En mantenimiento tras

respuesta a platino previo

independiente de BRCA

EMA

2014. HGSOC en tratamiento

de de mantenimiento tras

respuesta a platino previo y

mutación BRCA (germ o

somatica)

FDA

2016. En monoterapia tras

>=2 lineas pt previas y

mutación en BRCA (test

Foundation BRCA)

Abril 2018: En mantenimiento

tras resp a platino

independiente de BRCA

status

FDA

2017. En mantenimiento tras

respuesta a platino previo

independiente de BRCA

EMA

Marzo 2018. En monoterapia

tras >=2 lineas pt previas y

mutación en BRCA

EMA

2017. HGSOC en

mantenimiento tras respuesta

a platino previo independiente

de BRCA

HRD

p53 normal p53 mutada

Daño de ADN (quimioterapia)

Anormalidades en el ciclo celular

Daño de ADN (quimioterapia)

Anormalidades en el ciclo celular

p53p53

mut

Parada del ciclo en G1

Reparación del ADN

Reinicio del ciclo

Entrada en apoptosisCiclo celular no se

detiene

Reparación de ADN

defectuosa

Célula acumula

errores y se convierte

en tumoralp53 regula la parada del ciclo en G1 para permitir la adecuada

reparación del ADN.

Si el daño no puede ser reparado, induce la muerte celular y

entrada en apoptosis evitando el acúmulo de errores y la

generación de un tumor.Modificado de Soussi T

p53p53

El ciclo celular

G1

G2

S

M

Checkpoint

en G1

Checkpoint

en G2

Reparación de

ADN

Reparación

de ADN p53

RB

CDK 4,6

CyclinaD

Wee1

Cdc 25

Cdc 2

Chk 1,2

Esquema del ciclo celular

Se muestran las fases G1, S, G2 y M,

los dos checkpoints en G1 y G2 y los

agentes reguladores más relevantes

ambos checkpoints

Mitocondria

APO2L/

TRAIL

EGFR

receptors

Procaspasa 8,10

Daño ADN

p5

3

Puma, noxa

Bax, Bak

Bcl2, BclXL, Mcl-1

Citocromo C

Apaf-1

Caspasa 9

apoptosis

Apoptosoma

Bid Bad

Caspasas 3, 6, 7

Caspasas 8,10

PI3KAKT

SMAC/DIABLO

IAP

Modificado de Ashkenazi A. Nat Rev 2008

Via

intrinseca

Via

extrinseca

Vias de la apoptosisp53

APR-246 se metaboliza en methylene

quinuclidinone (MQ)

p53

wt

p53

mut

APR-246

MQ

Muerte celular

Daño ADN

Modificado de Bykov et al Frontiers in Oncology 2016

APR-246

Platino

MQ MQ

Platino

MQ reconstituye p53 mut otorgándole funciones

de p53 wt induciendo la apoptosis

Estrategias de tto frente a p53: APR246p53

ATR CHK1

P

ATM

CHK2

P

Wee-1

CDC25

CDK1CDK1

Cyclina BCyclina B

P

G

1

G

2

S

M

p53

Apoptosis

Double-strand

breaks

Single-strand

breaks

Tras parada

prolongada

HRD-p53-ciclo celularCiclo celular

ATR

ATM

Mec reparacion

Wee 1

P53

Carboplatin + inh Wee-1

Kelland Ll Nat Rev Cancer 2007

Reedijk J Platinum Metals Rev 2008

O`Shaughnessy J et al. JCO 2009 (abstract 3)

Platinum DNA damage

Nucleoside

excision repair

system

BER and

Homologous

recombination

repair systems

Double-strand

breaks

ATR CHK1

P

ATM

CHK2

P

Wee-1

CDC25

Inh wee1CBDCA

Single -strand

breaks

p53

mut

Ciclo celular

Ciclo celular

Tasa de

respuestas

p53 mutados p53 wild type

N 19 33

Respuestas 21% 12%

Tasa de

respuestas

Respuesta

parcial

Enfermedad

estable

N 17 94

Proporcion 10% 53%

Ciclo celular

• Ensayo fase II en pacientes con cancer de ovario p53 mutado platinoresistente o refractareo. P53 mut. • Tratamiento:

• Carboplatino AUC5 + 2.5 dias de 225 mg de AZD1775 bid en ciclos de 21 dias

N=24

21 pts

evaluables

Tasa de

respuestas

43%

G1

G2

S

M

Checkpoint

en G1

Checkpoint

en G2

Reparación de

ADN

Reparación

de ADN p53

RB

CDK 4,6

CyclinaD

Wee1

Cdc 25

Cdc 2

Chk 1,2

Esquema del ciclo celular

Se muestran las fases G1, S, G2 y M,

los dos checkpoints en G1 y G2 y los

agentes reguladores más relevantes

ambos checkpoints

El ciclo celular

Prexasertib

Prexasertib

105 mg/m2 iv

cada 14 dias

Endpoint ppal

Respuesta x

RECIST

Ciclo celular

Targeting DNA damage

beyond PARP

Inhibition of

ATRInhibiton of

ATMInhibition of

WEE-1

Inhibition of

Cyclins

AZD6738 (ATR inh) + olaparib

Double-strand

breaks

ATR CHK1

P

ATM

CHK2

P

Wee-1

CDC25

Olaparib

Single -strand

breaks

p53

mut

AZD6738

BRCA mut

BRCA wt

AZD0156 + olaparib

Double-strand

breaks

ATR CHK1

P

ATM

CHK2

P

Wee-1

CDC25

AZD0156

Olaparib

Single -strand

breaks

p53

mut

PI3K-AKT

MAPKER/PR Ciclo celular

Carcinomas de bajo grado: Tipo I

PI3K-AKTMAPK

Hyman D et al. JCO 2017

Mutaciones AKT1-E17KPI3K-AKT

Ensayo Tratamiento Ensayo Target Comentarios

NCT0055

1070

Selumetinib Fase II COBG N=52

15% de respuestas

MILO trial Binimetinib vs QT Fase III COBG Se discontinuo su

desarrollo por futilidad

NCT0193

6363

Pimasertib+

SAR245409 vs

placebo

Fase II

randomiz

COBG N= 32 vs 33

Resp: 9.4 vs 12.1%

PFS: 9.99 vs 7.3 m (·)

GOG

0281

Trametinib vs

comparador

(terapia endoc o

QT)

Fase II/III COBG No resultados

disponibles

(·) Datos de clin trials .gov

Inhibidores de MEK en c ovario de bajo grado MAPK

COBG: cancer de ovario de bajo grado

RE/RPPI3K-AKT

mTOR

HER2

Carcinomas endometrioies de endometrio: Tipo I

Carcinomas serosos de endometrio : Tipo II

PI3K-AKTMAPK

mTOR: mammalian Target of

Rapamycin

• En 1965 una expedición canadiense identifica en la arena de la isla de Pascua el Streptomyces hygroscopicus

• Se consigue entonces aislar por primera vez un macrólido producido por este microorganismo y que se denominó Sirolimus o Rapamicina (en honor a la isla de Pascua o RapaNui)

• La diana en mamiferos de la rapamicina fue denominada mTOR

- Se incluyeron 38 pacientes

- Objetivo CBR (RC+RP+EE)

- Pacientes fueron tratados

hasta toxicidad, progresion o

RC

- CBR 40% (14/35) 9 RC y 2

RP

- Histologia serosa: mejor

predictor de ausencia de

respuesta

Vía HER2 en ca seroso

endometrio

• About 15-70% uterine serous / high grade

endometrioid carcinoma (USC) are

HER2+1-4

• 59% in a recent study5

1- Amant F et al Lancet 2005

2- Slomovitz B et al J Clin Oncol 2004

3- Santin AD et al. Gynecol Oncol 2005

4- Livay CA et al Gynecol Oncol 2006

5- Growdon W et al. Gynecol Oncol 2015

Gracias

El Nacimiento de Venus. Sandro Boticelli (1445-1510).

Galería de los Uffizi (Florencia)