luis madero. jefe del servicio de oncohematología pediátrica h. infantil universitario niño...

Luis Madero. Jefe del Servicio de Oncohematología PediátricaH. Infantil Universitario Niño Jesús

Catedrático de la U. Autónoma de Madrid

Julián Sevilla. Médico adjuntoServicio de Hemato-Oncología Pediátrica

H. Infantil Universitario Niño Jesús

ESPECIFICIDAD DE LA TERAPIA DE LASLEUCEMIAS EN EL SÍNDROME DE DOWN

Primeras descripciones

Mongolism and congenital leukemiaSchunk GJ, Lehman WL. J Am Med Assoc 1954; 155: 250-251

The simultaneous occurrence of leukemia

and mongolism; report of four cases.Krivit W, Good RA. AMA J Dis Child 1956; 91: 218-222.

Diferencias leucemia aguda mieloblástica

y linfoblástica con niños sin síndrome de

Down

Diferencias frente a niños sin síndrome de Down en leucemia mieloblástica

Lie SO. Eur J Pediatr 1989; 148: 382-388

“…Estos pacientes (Down) son más sensibles de lo habitual a la terapia

citotóxica…. Entre 1975-86 tratamos 16 pacientes … Perdimos tres en la inducción,

el resto alcanzaron la remisión y permanecen libres de enfermedad”

Diferencias frente a niños sin síndrome de Down

Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214

Diferencias en los resultados terapéuticos

Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214

¿Se confirmó posteriormente?

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

¿Se confirmó posteriormente?

68%

35%

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

¿Se confirmó posteriormente?

¿Se confirmó posteriormente?

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

Conclusiones

1. Mejor respuesta a quimioterapia

convencional

2. Mayor toxicidad a la quimioterapia

3. Mayor mortalidad en caso de intensificar

la quimioterapia

4. No existe indicación de trasplante en 1ª

remisión completa

Webb DKH. Br J Haematol 2005; 131: 3-7

Rao A et al. Br J Haematol 2005; 132: 576-583

MRC AML 10 y AML12

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Leucemia mieloblástica

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Los mieloblástos en pacientes con

síndrome de Down son más sensibles

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

No solo para LMA M7

Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

Cistationina beta sintetasa (CBS)

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

Aumento de incorporación del Ara-CTP al DNA

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

Aumento de Ara-CTPWayne State University School of Medicine, Detroit

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

Descenso de dCTP

¿Explica esto todas las diferencias?

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

¿Explica esto todas las diferencias?

Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de

Down

Aumento de actividad de superóxido dismutasa

Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down

Exon 2

Síndrome de Down

Exon 2

No síndrome de Down

GATA 140 kDa

GATA 150 kDa

Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down

Exon 2

Síndrome de Down

Exon 2

No síndrome de Down

GATA 140 kDa

GATA 150 kDa

CDAlf CDAsf CDA gen

Expresión de CDA

Expresión de CDA

Síndrome de Down

No síndromede Down

CITIDINA-DEAMINASA

¿Cuál es la base química de estas diferencias?

Aumento metabolismo de Ara-C a Ara-U

Ara-U

Ara-CTP

¿Cuál es el futuro en leucemia

mieloblástica?

¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?

Estudiar grupos de riesgo: edad

Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20

¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?

Estudiar grupos de riesgo:

ALCANZAR REMISIÓN EN EL DÍA +7

Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20

¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?

1. Reducir dosis sin afectar a la

supervivencia (A2971)

2. Eliminar o reducir la profilaxis en SNC

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

Leucemia linfoblástica

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

1. Los mieloblástos en SD son más

sensibles

2. Los linfoblastos no difieren en su

sensibilidad de los de niños sin SD

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049

1983 - 1989

1989 - 1995

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?Primera

Peor inducción a la remisión en

los grupos de riesgo estándar Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049

¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico?

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

1. Uso de antraciclinas en alto riesgo

¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico?

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

1. Uso de antraciclinas en alto riesgo

2. Factores biológicos desfavorables en

estudios retrospectivos

¿Factores biológicos desfavorables en estudios retrospectivos?

Basal M et al. Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndromeand ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

Subgrupos específicos tienen igual

pronóstico que en población sin síndrome

de Down• TEL-AML1

• Hiperdiploides

¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?Segunda

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

1. Mayor toxicidad de los fármacos empleados

2. Mayor susceptibilidad a las infecciones

3. Mayor susceptibilidad a otras complicaciones

Mayor toxicidad por quimioterapiaMetotrexate

Retraso en su eliminación

• Alteraciones en su poliglutaminación

• Aumento de la depleción del folato reducido

por sobrexpresión de CBS

• Sobreexpesión del transportador de folato

reducido (crm 21)

Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

Mayor toxicidad por quimioterapia

Célulasmononucleares

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia

1. Los mieloblástos en SD son más

sensibles

2. Los linfoblastos no difieren en su

sensibilidad de los de niños sin SD

3. Las células mononucleares no son más

sensibles, lo que no explica la toxicidad

a quimioterapiaZwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Infección

Aumento de estomatitis por quimioterapia

Disfunción de linfocitos B y T

Alteración de la función fagocítica

Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

Infección

Aumento de mortalidad infecciosa durante la inducción a la

remisión y posteriormente

Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

Otras complicaciones

1. Hiperglicemia

2. Mayor duración de la

hospitalización

3. No mayor número de

complicaciones cardiacas

Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

Conclusiones

La leucemia mieloblástica tiene

mejor pronóstico

Se tratan de definir grupos de

riesgo

Conclusiones

La leucemia linfoblástica tiene

pronóstico comparable de

acuerdo a grupos de riesgo

Conclusiones

Mayor número de complicaciones

durante el tratamiento

Muchas gracias

Muchas gracias

Sensibilidad a quimioterapia

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

Sensibilidad a quimioterapia

Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251