les que amenaza la vida. farmacologia clínica

LES que amenaza

la vida

Ana María Uribe H.Medicina Critica y Cuidado IntensivoUniversidad de la Sabana Mayo/2013

Definición

Enfermedad de etiología multifactorial y patogenia autoinmune,

caracterizada clínicamente por la alteración de múltiples sistemas y órganos y serológicamente por la

presencia de los anticuerpos antinucleares

> Raza negra e hispanos 90% mujeres 2/3 edad fértil

Enfermedad por complejos inmunes

Hipersensibilidad tipo III

N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259

Criterios diagnosticos1)Rash malar

2)Lupus discoide

3)Fotosensibilidad

4)Úlceras orales

5)Artritis

6)Serositis

7)Enfermedad renal

8)Enfermedad neurológica

9)Enfermedad hematológica

10)Trastorno inmunológico

11)Anticuerpos antinucleares (AAN)

Amenaza la vida!!!

Psicosis, convulsiones

Anemia hemolitica Hb <7mg/dl

Trombocitopenia <25.000 plaq

Nefritis

Micofenolato

Ciclofosfamida

Azatioprina*

Metilprednisolona*

Rituximab

Belimumab

Metilprednisolona*

Hematologico:750mg - 1g/día por 3 días

+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem

Opción: Azatioprina Continuar prednisolona 1mg/kg Tromocitopenia*: inmunoglobulina

Metilprednisolona*

SNC:750mg - 1g/día por 3 días

+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem

Continuar prednisolona 0.5mg/kg RESISTENTE▪ Duplicar corticoide▪ Adicionar azatioprina

Micofenolato(4E)- 6- (4- hydroxi- 6- metoxi- 7- metil- 3- oxo- 1, 3- dihidro- 2-

benzofurano- 5- il)- 4- metilexo- 4- ácido enoico

C17H20O6

•  Acido micofenólico  • Inmunosupresor – antibiótico• Derivado de Penicillium

stoloniferum

Micofenolato

Prodroga del ácido micofenólico Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa

Controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina Otras propiedades:

Proliferación de células mesangiales Expresión de moléculas de adhesión Expresión NOS inducible en la corteza renal.

La primera indicación provenía de modelos murinos

Farmacocinetica

Biodisponibilidad

94% (mofetil), 72% (sóica)

Unión proteica

97 %Metabolismo hepáticoVida media 16–18 hExcreción Renal 93 %

Efectos Adversos

Síntomas digestivos (frecuentes): dolor abdominal, diarreas, dispepsia, anorexia, gingivitis, úlceras orales.

Hipertensión, edemas, dolor torácico, hipotensión, taquicardia.

Infecciones asociadas a inmunodepresión: neumonía, sepsis, infección por citomegalovirus, micosis, infección urinaria.

Reacciones de hipersensibilidad, erupción cutánea.

Efectos Adversos

Síndrome miccional, hematuria, necrosis tubular.

disnea, tos, irritación faríngea. leucocitosis, leucopenia, anemia, trombopenia. Hiperglucemia, hiperlipidemia, trastornos

hidroelectrolíticos. Elevación de transaminasas. Riesgo de síndromes linfoproliferativos a

medio/largo plazo

Ciclofosfamida

(RS)-N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amina 2-óxido

C6H4(OCOCH3)COOH

Activación metabólica dependiente del

sistema del citocromo P450 hepático

4-hidroxiciclofosfamida

(metabolito que se encuentra en equilibrio

con su tautómero aldofosfamida)

Ciclofosfamida la aldofosfamida se cliva espontáneamente generando

Fosforamida mostaza: efectos citotóxicos Acroleína: cistitis hemorrágica

La actividad biológica se debe a la presencia de grupos bis-(2-cloroetil)

alquilación sobre el ADN =apoptosis

Una cadena 2-cloroetilo sufre una ciclización molecular

Compuesto de amonio cuaternario

intermediario altamente reactivo

Alquilación del nitrógeno 7 de los residuos de guanina del ADN.

Alquilarse, el residuo de guanina se vuelve mas ácido

Predomina la forma enólica

guanina se aparea con residuos de

citosina

Ciclofosfamida

Sustitución del par de bases

timina adenina por guanina-

citocina.

Aparea mal los residuos de

timidina

AdicionalmenteLa alquilación vuelve

mas lábil al anillo imidazólico haciendo que se abra o que la

guanina sea escindida

Daños en la cadena de ADN

La segunda cadena cloro-etilo puede

alquilar un segundo residuo de guanina

crosslinking de dos cadenas de ácidos

nucleicos o en la unión de un ácido nucleico

con una proteína

efectos mutagénicosInicio del proceso apoptótico

Farmacocinetica

Biodisponibilidad >75% (oral)

Unión proteica >60%

Metabolismo hepático

Vida media 3-12 Horas

Excreción Renal

Ciclofosfamida

Liquido para mejorar la función renal y evitar problemas con la toxicidad

…..MESNA? 400mg antes de ciclofosfamida

Efectos Adversos

Aumento de la posibilidad de generar cáncer de próstata y en las vías renales.

Disuria, Hemorragia vesical Hiponatremia Dilucional: aumento de la ADH Probabilidad de esterilidad Nauseas Neutropenia Amenorrea

Azatioprina*

Bloquea la mayoría de las funciones de los linfocitos T

Inhibe la síntesis primaria de anticuerpos y disminuye el número de monocitos y granulocitos circulantes.

6-TG induce apoptosis en linfocitos T activados.

Rituximab Inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la inmunoglobulina G1 (IgG1) humana

Secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas

Cultivo en suspensión de células de ovario de hámster chino

Purificación mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico

En noviembre de 1997Aprobado por FDA, EE.UU

Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano

Rituximab Unión especifica con el antígeno de membrana CD20

CD20 no se internaliza tras la unión del anticuerpo y no se desprende de la superficie celular.

El CD20 no circula en plasma como antígeno libre : no compite por la unión con los anticuerpos.

El dominio Fab del rituximab se une con el antígeno CD20 y restablece funciones efectoras inmunes para mediar la

lisis de las células B vía dominio Fc.

• Fosfoproteína no-glucosilada • Linfocitos pre-B y B maduros• NO en células progenitoras

hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas

Rituximab

Los mecanismos posibles de la lisis celular: Citotoxicidad complemento-dependiente

como resultado de la unión de C1q Citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente

mediada por uno o más receptores Fc γ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células citotóxicas naturales

Farmacocinetica Bicompartimental

Primera fase de distribución intravascular, seguida de otra extravascular.

La vida media detectada en estos pacientes es de 19-21 días

Se observan concentraciones séricas del fármaco a los 6 meses de la administración.

Induce una depleción de células B de sangre periférica rápida y casi completa: La duración varía de unos pacientes a otros La mayoría de los casos se mantiene tras un período de 3 a 12 meses.

Farmacocinetica? Después de la primera perfusión, dosis de 375

mg/m2: Vida media sérica de 68,1 horas Cmáx de 238,7 mg/mL Aclaramiento plasmático medio de 0,0459 L/hora

Después de la cuarta perfusión, dosis de 375 mg/m2: Vida media en sangre de 189,9 horas Cmáx de 480,7 mg/mL Aclaramiento plasmático de 0,0145 L/hora

Efectos Adversos Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad o

anafilaxia a la proteína murina

Respiratorio: broncoespasmo, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda

Cardiovascular: hipotensión arterial durante la infusión y se han comprobado angina y arritmias

Neurologico: Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Hematologico: NO es mielodepresor*

Lisis tumoral aguda*

Belimumab

N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259

N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259

Farmacocinetica

Efectos adversos

Gracias!!!