jueves, mesa 1 josé maría román santamaría

11

22

PLATAFORMAS GENÓMICAS en CÁNCER de MAMA:

33

Factores pronFactores pronóósticos validadossticos validados

55

Objetivos de las plataformas genObjetivos de las plataformas genóómicas micas

�� EstimaciEstimacióón de pronn de pronóósticostico

�� SelecciSeleccióón de tratamiento:n de tratamiento:

▪▪ Evitar un tratamiento de QT Evitar un tratamiento de QT

▪▪ Administrar un tratamiento con HTAdministrar un tratamiento con HT

66

Caso clínico

• Mujer de 55 años postmenopausica que presenta un cáncer de mama ductal infiltrante– Tamaño del tumor 1 cm.

– ER/PR IHQ positivos.

– HER 2 IHQ negativo.

– Ganglio centinela negativo.

– Excelente estado general.

¿Como se debería evaluar su tratamiento?¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?

¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?

77

� PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA� Mammaprint� Oncotype

El ensayo Oncotype DX®

1010

Viabilidad técnica

Descubrimiento de genes

Validación analítica

Validación clínica(pronóstica)

Validación clínica(predictiva)

Tecnología del Oncotype DX®

Panorámica de desarrollo

1111

Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview

Technical Feasibility

Descubrimiento de genes

Analytical Validation

Clinical Validation (prognostic)

Clinical Validation (predictive)

1212

Oncotype DX® genes: fueron descubiertos por ensayos clínicos

• Se seleccionaron 250 genes relacionados con el cáncer • Los genes se analizaron según su expresión y el período libre de

recaída correlacionado a través de 3 estudios independientes de 447 mujeres con cáncer de mama

Paik et al. SABCS 2003. Abstract #16. Cobleigh et al. Clin Cancer Res. 2005;11(24 Pt 1):8623-8631.Esteban et al. Proc ASCO 2003. Abstract #3416.

De ellos se seleccionaron 21 genes

1313

Oncotype DX® Recurrence Score® resultados:calculado a partir de 21 genes diferentes

16 GENES RELACIONADOS CON EL CÁNCER

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

ERPR

Bcl2SCUBE2

GRB7HER2

Ki-67STK15

SurvivinCyclin B1

MYBL2

Stromelysin 3Cathepsin L2

GSTM1

CD68

BAG1

Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC

5 GENES DE REFERENCIA

Estrogeno

Proliferación HER2 Invasión Otros

1414

Oncotype DX® Recurrence Score® cálculo del resultado y categorias de riesgo

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

Grupos de riesgo

Bajo riesgo

índice de recidiva

< 18

Riesgo intermedio 18 - 30

Alto riesgo ≥≥≥≥ 31

Recurrence Score = + 0.47 ×××× HER2 – 0.34 ×××× Estrogenos+ 1.04 ×××× Proliferación + 0.10 ×××× Invasión+ 0.05 ×××× CD68– 0.08 ×××× GSTM1– 0.07 ×××× BAG1

1515

Recurrence Score en pacientes con N-, RE+

Estandarización cuantitativa del test Oncotype DX

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Recurrence Score

Dis

tan

t R

ecu

rren

ce a

t 10

Yea

rs

Low Risk Group High Risk Group Intermediate Risk Group

1) Paik et al NEJM 2004, 2) Habel et al Breast Cancer Research 2006 3) Paik et al JCO 2006, 4) Gianni et al JCO 2005

Bajo RS••Baja probabilidad de recidivaBaja probabilidad de recidiva••Mayor beneficio con tamoxifenoMayor beneficio con tamoxifeno••MMíínimo beneficio con quimioterapianimo beneficio con quimioterapia

Alto RS••Mayor probabilidad de recidivaMayor probabilidad de recidiva••Menor beneficio con tamoxifenoMenor beneficio con tamoxifeno••Claro beneficio de quimioterapiaClaro beneficio de quimioterapia

1616

The Oncotype DX® Recurrence Score® resultado como indicador contínuo de riesgo de recurrencia

Dotted lines represent 95% CI

Rec

idiv

a a

los

10 a

ño

s

¿Cuál es la probabilidad de recurrencia a 10 años en una paciente con un Recurrence Score de 30?

Recurrence Score

Recurrence Score 30 = 20% de riesgo de recaída a 10 años

1717

Oncotype DX® Informe de muestras

– El informe de Oncotype DX proporciona información valiosa sobre:-Pronóstico clínico-Predicción de beneficio de la quimioterapia-Los datos cuantitativos sobre ER / PR / HER2

• Los casos de ganglio positivo añaden una hoja informativa sobre el pronóstico y la predicción de los beneficios de QT en los casos concretos de ganglios positivos.

1818

Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview

Technical Feasibility

Gene Discovery & Refinement

Analytical Validation

Validación clínica(pronóstica)

Clinical Validation (predictive)

1919

ValidaciValidacióón Cln Clíínica nica

de Oncode Oncotypetype DXDX®®

Estudio Estudio NSABP BNSABP B--14*14*

*Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

2020

• Objetivo: Validar prospectivamente el RS como predictor de la recidiva a distancia en pacientes N–, ER+ (+ tamoxifeno 5 años)

• Diseño

– Tratadas con tamoxifeno: total 2617 pacientes

– Estudio multicéntrico realizando el test de 21-genes preespecificado, algoritmo, objetivos, plan de análisis

Validación Clínica Oncotype DX: NSABP B-14

Randomizado(2828)

Registrado(1235)

Placebo—no incluible

Tamoxifeno—incluible

Tamoxifeno—incluible

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

2121

Oncotype DX® clinical validation:NSABP B-14, Distant Recurrence

Distant recurrence over time

10-Year rate of recurrence = 6.8%*95% CI: 4.0%, 9.6%

0 2 4 6 8 10 12 14 16Years

Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t d

ista

nt

recu

rren

ce

RS < 18, n = 338

RS 18-30, n = 149

RS ≥ 31, n = 181

All Patients, n = 668

P < 0.001

10-Year rate of recurrence = 14.3%95% CI: 8.3%, 20.3%

10-Year rate of recurrence = 30.5%*95% CI: 23.6%, 37.4%

*10-Year distant recurrence comparison between low- and high-risk groups: P < 0.001

RS, Recurrence Score® result

2222

Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview

Technical Feasibility

Gene Discovery & Refinement

Analytical Validation

Clinical Validation (prognostic)

Validación clínica (predictiva)

2323

Adicionalmente, se plantearon determinar si el test de 21-genes y su RS proporcionan información predictiva sobre la respuesta de las pacientes al tratamiento con tamoxifeno.

Beneficio con tamoxifeno y Oncotype DX™

Estudio NSABP B-14 en pacientes N–, ER+

Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.

2424

TAMOXIFENOTAMOXIFENO

NO NO TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Beneficio del tamoxifenoBeneficio del tamoxifeno

< 18 18-30 ≥≥≥≥ 31

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Paik S, et al. ASCO. 2005; Abstract 510.

Beneficio del Tamoxifeno

Valor del Recurrence Score®

Oncotype DX® identifica aquellos pacientes que se benefician de una monoterapia con TAMOXIFENO (NSABP-B14)

Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)

2525

TAMOXIFENO + TAMOXIFENO + QUIMIOTERAP.QUIMIOTERAP.

TAMOXIFENOTAMOXIFENO

Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Beneficio de la QuimioterapiaBeneficio de la Quimioterapia

< 18 18-30 ≥≥≥≥ 31

Adapted from Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726.

Valor del Recurrence Score®

Oncotype DX® puede predecir el beneficio de añadir QUIMIOTERAPIA al Tamoxifeno (NSABP-B20)

2626

Beneficio de la quimioterapia y Oncotype DX®

Diseño

Objetivo: Determinar el potencial beneficio de la quimioterapia en función del resultado del RS del test de 21 genes.

Randomizado

Tam + MF

Tam + CMF

Tam

Estudio NSABP B-20 en pacientes N–, ER+

Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.

2727

Resultados B-20

0 2 4 6 8 10 12

Años

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Todos los pacientes

Tam + ChemoTam P = 0.02

N Eventos424 33227 31

Pro

po

rció

n s

in r

ecid

iva

a d

ista

nci

aTam versus Tam + quimio – 651 Pacientes

Paik et al. J Clin Oncol. 2006.

4.4% de beneficio absoluto del grupo tam + quimio a 10 años

Oncotype: el beneficio de la quimioterapia fue evaluada en pacientes randomizadas de una población

homógenea de pacientes

Paik et al. J Clin Oncol. 2006.

0 2 4 6 8 10 12

Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

DR

FS

Low Risk Patients (RS < 18) Tam + Chemo Tam

p = 0.61

0 2 4 6 8 10 12

Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

DR

FS

Int Risk (RS 18 - 30) Tam + Chemo Tam

p = 0.39Bajo RS

0 2 4 6 8 10 12

Years

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

High Risk Patients (RS ≥ 31) Tam + Chemo Tam

p < 0.001

Intermedio RS

Alto RS

Pacientes alto riesgo (RS≥≥≥≥31)N Events

TAM + Chemo 117 13 TAM 47 18

Pacientes Bajo riesgo (RS<18)N Events

TAM + Chemo 218 8 TAM 135 4

Pacientes Riesgo Interm (RS 18-30)N Events

TAM + Chemo 89 9TAM 45 4

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t D

ista

nt

Rec

urr

ence Pacientes de

bajo riesgo: Solo el 1% se beneficia de la

QT

Pacientes de alto riesgo:El 28% de pacientes se

benefician del tratamiento con QT

Las recomendaciones de tratamiento de los Oncólogos Médicos cambian en

un 31.5% de las veces

Lo SS, Mumby PB, Norton J, et al. J Clin Oncol. 2010;28. doi:10.1200/JCO.2008.20.2119.

• El tratamiento recomendado cambió en 28 casos ( 31,5%) después de conocer el informe de Oncotype dx

• El cambio de tratamiento mas frecuente fue de QT a Hormonoterapia (22.5% de casos)

Oncotype DX®

en el manejo del Cáncer de

Mama

Estudio Español

3131

3232

Resultados

En el 31.8% de los pacientes , se produce un cambio en la decisión terapéutica al conocer el resultado de Oncotype DX. Este dato coincide con los estudios de impacto de decisión terapéutica realizados en Estados Unidos.

3333

Resultados

Recomendación Terapéutica Pre y Post RS

Número de Casos (%)

QT a HT 22 (20.6)

HT a QT 12 (11.2)

Sin cambio de tratamiento 73 (68.2)

Total 107 (100)

El cambio terapéutico mayor (20,6%) fue de recomendar tratamiento con quimio-hormonoterapia a hormonoterapia sola.

3434

Oncotype DX®

3535

PRKi-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2

GSTM1

Beta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC

Grupo Receptor HormonalProliferación Referencia

DCIS Score:• Variable continua • Número entre 0 – 100

DCIS Score™: Selección de Genes

CRISIS

Coste-efectividad

Clasificación según RSCoste para n pacientes

Costes contemplados

Coste pacientes con RS Bajo (n=18) 138.655 € Oncotype + trat. Hormonal

Coste pacientes con RS Intermedio que no

recibe quimioterapia (n=4) 29.906 € Oncotype + trat. Hormonal

Coste pacientes con RS Intermedio que recibe

quimioterapia (n=4) 65.362 €Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.

Hormonal

Coste pacientes con RS Alto (n=10) 160.433 €Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.

Hormonal

Oncotype DX: datos farmacoeconómicosCoste para 36 pacientes

• Según los estudios el 50% de pacientes presentan un RS bajo (sólo HT), un 22% un RS intermedio, y un 27% RS alto.• En el estudio español, la mitad de pacientes con RS intermedio no hizo QT• El coste total del tratamiento para 36 pacientes utilizando Oncotype DX sería de 394.356 €. > El Hospital obtendría un ahorro valorado en 84.642 €

3838

Caso clínico

• Mujer de 55 años postmenopausica que presenta un cáncer de mama ductal infiltrante– Tamaño del tumor 1 cm.

– ER/PR IHQ positivos.

– HER 2 IHQ negativo.

– Ganglio centinela negativo.

– Excelente estado general.

¿Como se debería evaluar su tratamiento?¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?

¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?

Oncotype DX®Recurrence Score® resultado

CLINICAL EXPERIENCE

RESULTS

11Recurrence Score =

Patients with a Recurrence Score of 11 in clinical validation study had an Average Rate of Distant Recurrence at 10 years of 7.4% (95% CI: 4.9%, 9.8%)

4040

Oncotype DX® :

MammaPrint

MammaPrint

van’t Veer LJ, et al. Nature. 2002

BUENA FIRMA FIRMA POBRE

SG 10 años 95% 55%

SLP 10 años 85% 51%

MammaPrint

40% de buen perfil ~4% mueren por el cáncer

~96% sobreviven

60% de mal perfil~50% mueren por el cáncer

50% sobreviven

151 Pacientes

Van der Vijer M et al. NEJM 2006

Curación por terapia hormonal

T1, N0, ER+, Grade 2.

El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia

Curación quirúrgica

Candidatos a quimioterápia

van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

• Puesta a punto de la técnica

�78 pacientes (mujeres)

� N0

� <55 años

� Tumor <5cm

� 44 sin metástasis a 5 años (Buen pronóstico)

� 34 con metástasis a 5 años (Mal pronóstico)

� 2 terapia hormonal y 3 quimioterapia.

Microarray de 25.000 genes

Selección de 5.000 genes

Selección de 231 genes

Selección de 70 genes

van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

Buen

pronóstico

Mal

pronóstico

Umbral

Tu

mo

res

(78

)Genes pronóstico (70)

Sensibilidad 91%

Especificidad 73%

Blanco: c/met. a 5 años

Negro: s/met. a 5 años

van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

Valor pronóstico

Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009

• 295 pacientes (mujeres) estadios I o II

� Banco de tumores de tejido fresco (Neatherland Cancer Institute)

� <5cm

� <53 años

� 151 Nódulo negativo

� 144 Nódulo positivo

� Quimioterapia y/o hormonoterapia

� 10 de los 151 nódulo negativos

� 120 de los 144 nódulo positivos

�Perfil pronóstico es independiente del estatus

ganglionar

• Resultados:

�180 Mal pronóstico

�115 Buen pronóstico

Valor pronóstico

MammaPrintMammaPrint

van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009

• Total de pacientes (295)

� Probabilidad de no desarrollar metástasis

� Supervivencia global

• 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)

� < 61 años

� Tumor < 5 cm (T1-T2)

� N0

� Sin terapia adyuvante

10-year DMFS = 90%

10-year DMFS = 71%

Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

Source: Femke de Snoo et al. 2009. Surgical Oncology 18, 366-378

Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

• 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)

� < 61 años

� Tumor < 5 cm (T1-T2)

� N0

� Sin terapia adyuvante

94% de las metástasis en los primeros 5 años caen

en el grupo de alto riesgo de MammaPrint

Valor predictivo

Straver ME et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(3):551-8

Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

• 541 pacientes (provenientes de 6 estudios)

� Mediana de seguimiento 7.1 años

� T1-T3

� N0-N1

� M0

� Cirugía conservadora ó mastectomía

� Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia

� Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas

� Tamoxifeno

Criterio de inclusión

BCSS: breast cancer specific survival

Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

Valor predictivo de la firma genética

� Supervivencia específica de cáncer de mama

DDFS: distant disease free survival

Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

Valor predictivo de la firma genética

� Supervivencia libre de enfermedad

Informe de resultados

TargetPrintEstatus de ER/PR/HER2

Informe de resultados

BluePrintClasificación molecular

Clasificación molecular

Sorli T et al, PNAS 2001

SymphonyConclusiones

SymphonyCase study

Estudio de un caso

Tamoxifeno + CT

Estudio de un caso

Impacto clínico

“No le dimos quimioterapia y por lo tanto preservamos su fertilidad! Decidimos retrasar el tamoxifeno por

un año, así puede gestar su hijo”.

Dr. Peter Beitsch

Tamoxifeno

Spanish situation

Symphony

Coste-efectividad

Gracias

11

Treatment Recommended by St. Gallen

Clinical Decision-Making Protocols

MMP LOW RISK

MMP HIGH RISK

Total (N)

LOW RISK No

Chemotherapy (%)

COST of ChemotherapyALL PATIENTS

SAVINGS OF EXCLUDING

Chemotherapy (LOW RISK)

COST OF SCREENING

MMP

NET SAVINGS

TOTAL

ET, consider CT

ER+, HER2-(Gr II or LN 1-3 or 2-

5cm)

186 137 323 58% 2,249,695 € 1,295,490 € 864,025 € 431,465 €

Potential Cost Savings in Chemotherapy & Treatment/Prevention ofAssociated Adverse Events

Chemotherapy Treatment Components Average Cost

Cost of Chemotherapy Drugs 1,002€

Cost of Administration & Monitoring 1,646€

Cost of Treatment of Adverse Events 756€

Cost of Preventing Adverse Events 3,561€

Total Cost 6,965€

Lacey et al. (2011).”Cost utility of the 21-gene breast cancer assay in the Irish healthcare setting”, 2010.

The Potential Net Cost Saving of 431,465€ accounts for 20% of Chemotherapy Total Cost

Direcciones futuras …

N=6000 pts(Mammaprint)

N=10500 pts(Oncotype Dx)

NUEVOS SUBGRUPOS CLINICOS DE CÁNCER DE MAMA

Curtis. Nature. 2012

Conclusiones

• El cáncer de mama es heterogéneo.

• Los firmás génicas aportan información

pronóstica y predicitiva

• Actualmente solo son útiles en tumores

hormonosensibles.

7474

7575

7676

7777

7878

7979

8080

8181