investigación en seres humanos dra. carmen di mare

Investigación en Seres Humanos

Dra. Carmen Di Mare

Escenario Ideal

• Para el investigador: Experimento controlado.• Para el Sujeto de estudio: obtener el mejor

tratamiento, sin efectos secundarios, sin riesgos, en un marco de respeto.

Tipos de estudios

• Cualitativos.• Cuantitativos.

– Descriptivos– Casos y Controles– Cohortes– Experimentales.– Otros: quasi-experimentos, experimentos

comunitarios, ecológicos, modelos predictivos.

Estudios cuantitativos

ENFERMEDAD    EXPOSICIÓN

EXPERIMENTAL   OBSERVACIONAL  

Controla Exposición No controla exposición

  ANALÍTICOS   DESCRIPTIVO

Tablas de 2x2 (univariado) y contingencia (multivariado) Frecuencias

EXPERIMENTO COHORTESCASOS Y

CONTROLESTRANSVERSALES

Mide el impacto de un tratamiento

Busca causalidadCuantifica factores de riesgo y asociaciones

Describe, define, busca conocer la

enfermedad

(demostración) (causalidad) (asociación) (generación hipótesis)

RANDOMIZACIÓNSelecciona con base en EXPOSICIÓN

Selecciona con base en ENFERMEDAD  

Fuente: Apuntes lecciones de Louise Maranda, PH.D.

Criterios de Causalidad

• Secuencia temporal• Fuerza (RR)• Especificidad, exclusividad• Gradiente biológico de

efecto• Constancia• Coherencia (plausibilidad)• Prueba experimental.

• Correlación entre incidencia y duración e intensidad de la exposición.

• Paralelismo entre la distribución de la enfermedad y el agente causal.

• Espectro de la enfermedad asociable al factor.

• Cambios en la forma y manifestación y propagación de la enfermedad derivados de las modificaciones en las propiedades del huésped.

Fuente: Jenicek, Cleroux. Epidemiología

Elaboración de un nuevo Tratamiento Médico

• Planteamiento de una hipótesis. • Revisión de tema, reporte de casos.• Estudio Descriptivo transversal.• Modelos, replanteo de hipótesis.• Estudio de Casos y Controles.• Estudio Cohorte.• Estudios experimentales FASE I de biodisponibilidad, toxicidad y

otros, estudios escalados en animales.• Ensayos clínicos FASES IIa, IIb, III.• Mercadeo del producto.• Ensayos clínicos post-aprobación. Reporte de Eventos Adversos.

Planteo de una Hipótesis.

• Basada en – evidencia personal,– O en reportes de casos clínicos, – O fruto de la creatividad, imaginación y deseo del

investigador.• El primer paso es una búsqueda bibliográfica del tema,

consulta con expertos, etc... para determinar la Plausibilidad de nuestra hipótesis y el fundamento biológico.

Búsquedas Bibliográficas

Evaluadas de acuerdo a la rigurosidad de la revisión de los artículos publicados.

• Medicina Basada en Evidencia: Estudios clasificados de acuerdo a su diseño, prefiriendo los experimentales. Ej: Revisiones de la Biblioteca Cochrane.

• Recomendaciones o Guías de Asociaciones Médicas: recomendaciones probadas, probables, no probadas y a evitar. Ej:Asociación Americana del Corazón.

• Literatura científica y médica. Ejemplo: Medline, Highwire, revistas científicas.

Producto

• Estudio de reporte de caso, • O Revisión de un tema.

• Este puede servir de marco conceptual o introducción a su trabajo de investigación.

• Debe contestar la pregunta de por que es importante esta investigación, que información pretende aportar y cuál es el conocimiento actual sobre el tema.

Planteo de una investigación

Pacientes (o poblaciones) son diferentes y estudiamos sus características de interés médico.

}Edad

Raza

Sexo

Enfermedad

Etc…

Las carácterísticas las estudiamos como variables.

EDAD: continuo

RAZA: categorico

SEXO: dicotómico

ENF: dicotómico

Etc..Y las variables las estudiamos como datos.

EJEMPLOS

Pacientes con anemia hemolítica.

Raza

Edad

Hematocrito

Estado nutricional.

Características de interés médico.

Raza

Edad

Hto

IMC

% tej. Graso.

Selección de variables.

Raza: cat

Edad: cont.

Hto: proporcional

IMC: razón

PTG: proporcional

Análisis de datos.

SELECCIÓN DEL DISEÑO

• Dependiendo del costo, así diseñaremos la investigación. Por ejemplo:– Los estudios más costosos son los cohortes, seguidos de los ensayos

clínicos. – Los estudios más baratos en principio son los estudios descriptivos.– Los estudios ecológicos, son una alternativa barata dado que se

comparan nuestros datos con una población cuyos datos ya han sido evaluados y están disponibles.

– Los estudios de casos y controles son los que nos dan más beneficio a menos costo. Los modelos predictivos son más económicos en tiempo que los casos y controles.

SELECCIÓN DEL DISEÑO

• Por ejemplo:– Estudio del efecto de radiaciones ionizantes de los celulares y la aparición

de nuevos casos de astrocitoma.– Estudio sobre factores apropiados para la cría de pupas grado A de

acuerdo a 4 tipos de plantas, y suplemento de vitaminas.– Estudio sobre los hábitos de procesamiento de basura en el Parque

Santa Rosa.– Estudio sobre conocimiento sobre problemática ambiental en la Asamblea

Legislativa.

Medidas de Ocurrencia de la Enfermedad

MEDIDAS DE OCURRENCIA DE LA ENFERMEDAD

• Morbilidad: prevalencia, incidencia.• Mortalidad: tasas de mortalidad, tasa de

letalidad, mortalidad proporcional.

Medidas de Asociación y Prueba de Hipótesis

EVALUACIONES POR MEDIO DE ESTADISTICA

TALLA

RANGO DE 8 A 83 PULGADAS.

PROMEDIO 37,8 PULGADAS.

DESVIACION ESTANDAR: 7,5 PULGADAS.

CARÁCTER:

TRANQUILO 2 (33%), ALEGRE 2 (33%), ENOJADO 2 (33%).

Prueba de Hipótesis yMedidas de Asociación.

• Se utilizan distribuciones estadísticas para definir la probabilidad:

• Normal• Binomial,• Chi cuadrado,• Poisson,• F,• Exponencial

Prueba de Hipótesis yMedidas de Asociación.

Estadístico =Observado-Esperado

Error estándar de la asociación

Se elige una distribución para realizar la prueba estadística.

Nos dará el valor máximo de p. que es la probabilidad de que la diferencia observada sea debida al azar.

Prueba de Hipótesis yMedidas de Asociación.

• Se compara lo esperado con lo observado. Se determina estadísticamente si la variación se debe al azar o no.

• Si no se debe al azar se calcula la probabilidad (p) de que esto no sea debido al azar.

• Error tipo I: concluir que hay asociación cuando no la hay (decir que no se debe al azar, cuando si es debido a este).

• Error tipo II: concluir que no existe asociación cuando la hay. (decir que se debe al azar cuando hay asociación).

Prueba de Hipótesisvalor máximo de p. para la hipótesis nula

REALIDAD

Decision No hay

diferencia Hay diferencia

Ho

(se debe al azar)

Decisión correcta

Error Tipo II p=

Rechaza Ho

(no se debe al azar)

Error Tipo I p=

Confianza

Decisión Correcta

p=1- Potencia

H0: Lo observado y esperado son iguales.

HA: Lo observado y esperado son diferentes.

MEDIDAS DE ASOCIACION

• CASOS Y CONTROLES: OR: Ej:

• COHORTES: RR, DR: Ej:

• EXPERIMENTOS: p de la prueba de hipótesis. (p quiere decir probabilidad). Ejemplo:

• H0: si se da la exposición no hay cambio en la enfermedad.

• HA: si se da la exposición cambia la enfermedad. (dos colas)

• HA: si se da la exposición aumenta la enfermedad. (una cola)

• Estudio con una variable categórica: Chi cuadrado.

uestosnoincidencia

uestosincidencia

exp__

exp_

Esperado

ObservadoEsperado 2)(

¿Será cierto?

• Validez: ¿será ante una variable confusora?, ¿tendrá algún sesgo?.

• Precisión: ¿será una muestra de tamaño adecuado?

Validez y Precisión

VALIDEZ Y PRECISION

Válido y Preciso

Válido e Impreciso

Inválido y Preciso

Inválido e Impreciso

VALIDEZ

• SESGOS:– Información

– Clasificación

• CONFUSION

Válido y Preciso

Válido e Impreciso

Café Cáncer de páncreas

Fumado

Es factor de riesgo para Cáncer de páncreas.

Esta relacionado con el consumo de café.

PRECISION

• Aumento del tamaño de la muestra.

• Análisis por medio de estratificación o conglomerados.

Válido y Preciso

Inválido y Preciso

Sesgos

• Se mejora con el diseño.– De selección: ej. supervivientes,– De información: ej.memoria,– De clasificación: sistemático o aleatorio.

Variables Confusoras

• No se mejora con el diseño.– Se encuentra correlaciona con la enfermedad.– No está en el camino causal de la enfermedad.– Esta correlacionada con el factor de riesgo o

exposición en estudio.• Ejemplos:

– Café y cáncer de páncreas. – Número de baños e IMC.

Volvamos a los estudios...

Definición de caso

• Persona con la condición en estudio.• Se define la población, el espacio en el tiempo,

de acuerdo a nuestro estudio.

Estudio Descriptivo

• Reporte de lo encontrado en la población de estudio, de acuerdo a la evidencia y al interés.

• El muestreo ser realizará de acuerdo a la enfermedad a tratar, a la cantidad de casos que se esperan y a la población de interés.

• El costo puede determinar el desarrollo del estudio. • No pone en riesgo al paciente.• Con base en ellos se plantean las hipótesis.

¿Por qué elegí una partitura musical? Por que describe como se debe tocar la música.

Estudio Descriptivo

• Mide la frecuencia de enfermedad y factores asociados, características de la población.

• Se utilizan las medidas de frecuencia, medidas de tendencia central y dispersión.

• Se acostumbra utilizar gráficos, o sistemas de información geográfica.

Ejemplos

• Incidencia y prevalencia de astrocitoma en los usuarios de celular.

• Tamaño y mortalidad de las pupas según calidad.

• Hábitos de manejo de deshechos en los visitantes de Santa Rosa.

• Conceptos, Actitudes y Prácticas sobre el Ambiente en la Asamblea Legislativa.

Estudios Descriptivos:Evolución en el tiempo

Enfermos

Expuestos

No Expuestos

Sanos

Expuestos

No Expuestos

Mi diseño no toma en cuenta el tiempo.*

*esto se debe a que selecciono los pacientes sin tomar en cuenta cuando se dio la exposición o la enfermedad.

Casos y Controles.

• Permite comparar la población descrita con una población ficticia, de control.

• Son estudios rápidos, que identifican y cuantifican “factores de riesgo”.

• Se toma la muestra de acuerdo a la enfermedad y se estudia si el factor de interés es un riesgo, protección o no tiene efecto en la enfermedad.

¿Por qué elegí a este señor angustiado por el tiro al blanco? Por que en los casos y controles uno lo que hace es ver si da en el blanco y descubre un factor de riesgo.

¿Qué es un control?

• Elegido con respecto a la definición de caso.• Vecino, o del mismo grupo etario, o compañero

de trabajo, o en el mismo hospital.• Persona con las mismas características del

caso, sin contar con la exposición.

Casos y Controles: Selección de los Sujetos

Enfermos

Expuestos No Expuestos

Sanos

Expuestos No Expuestos

Ejemplo

Cáncer dePulmón

Fuma No Fuma

Sin CáncerDe Pulmón

Fuma No Fuma

Casos y Controles: Evolución en el tiempo

Enfermos

Expuestos

No Expuestos

Sanos

Expuestos

No Expuestos

Mi diseño ve hacia atrás en el tiempo.*

*esto se debe a que selecciono los pacientes con base en la enfermedad, sin importar mi localización en el tiempo.

OR: Odds Ratio (a*d)/(c*d)

Enfermedad

Exposicion Enfermos No enfermos

Expuestos (a) (b)

No Expuestos (c) (d)

Enfermos

Expuestos No Expuestos

Sanos

Expuestos No Expuestos(a) (c) (b) (d)

Ejemplos

• Exposición a telefonía celular en grupos de pacientes con astrocitoma.

INFARTO DEL MIOCARDIO Y FUMADO

0 ½ 1 2

INFARTO DEL MIOCARDIO (IM)

31 9 39 18

SIN INFARTO DEL MIOCARDIO (IM)

2706 710 1825 605

PAQUETES DIARIOS DE CIGARRILLOS:

0 0.5 1 2

IM 31 9 39 18

SIN IM 2706 710 1825 605

PAQUETES DIARIOS DE CIGARRILLOS

0.5 0

IM 9 31

SIN IM 710 2706

# PAQ.CIG/DIA

SI NO

IM 97 31

SIN IM 5846 2706

FUMA

1 0

IM 39 31

SIN IM 1825 2706

2 0

IM 18 31

SIN IM 605 2706

# PAQ.CIG/DIA# PAQ.CIG/DIA

4.15846*31

2706*97OR

1.1710*31

2706*9OR 9.1

1825*31

2706*39OR 6.2

605*31

2706*18OR

ESTRATIFICACION

ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES: ENFERMEDAD CORONARIA y FUMADO

INTERPRETACION

• ORc=x para presentar enfermedad en poblacion de riesgo:

• “En este estudio, se presentó una incidencia x veces mayor de enfermedad en poblacion de riesgo que en los controles (no poblacion de riesgo)”.

INTERPRETANDO LOS OR

• Ya logramos saber como leer ORc=1.4. ¿qué significará en realidad?.

• Si fuera mayor de 2.0 podemos sospechar una asociación fuerte. (hablaríamos de un factor de riesgo para la enfermedad).

• Entre 1.5 y 2.0, deberiamos interpretar si se debe a falta de precision o que no hay asociación.

• Para los OR<1 se hablaria de factor protector si es mayor de 0.5.

• Para un OR=1 no hay relacion: es igual el denominador al numerador.

Point 95% Intervalo de Confianza

Estimación L. Inferior L. Superior

PARAMETROS: Basados en OR

Odds Ratio (producto cruzado) 2.4989 1.4844 4.2068 (T)

Odds Ratio (EMV-MLE) 2.4944 1.4676 4.1907 (M)

1.4209 4.3170 (F)

PARAMETROS: Basados en el riesgo

Razón de Riesgos (RR) 1.1462 1.0423 1.2604 (T)

Diferencia de Riesgos (DR) 11.5088 3.9160 19.1016 (T)

(T=Series Taylor;C=Cornfield;M=P-Media;F=Fisher)

TEST ESTADÍSTICOS Chi cuadrado p de 1 cola p de 2 colas

Chi cuadrado: sin corregir 12.4722 0.0004142223

Chi cuadrado: Mantel-Haenszel 12.4517 0.0004187760

Chi cuadrado: Corrección de Yates 11.4173 0.0007287830

P-media exacta 0.0004566934

Test exacto de Fisher 0.0006661542

Análisis de tabla simple

Cohortes.

• Permite comparar la población expuesta con una población verdadera de control.

• Son estudios prolongados, que identifican “factores causales”.

• Se toma la muestra de acuerdo a la exposición y se estudia si la enfermedad aparece.

¿Por qué elegí este señor triunfante en una tormenta? Por que los cohortes son mucho trabajo, pero gratificantes por que logran mostrar las causas.

Cohortes:Selección de los Sujetos

Expuestos

Enfermos Sanos

No expuestos

Enfermos Sanos

Ejemplo

Cáncer dePulmón

Sin CáncerDe Pulmón

Cáncer dePulmón

Sin CáncerDe Pulmón

Fuma No Fuma

Cohortes:Evolución en el tiempo.

Enfermos

Expuestos

No Expuestos

Sanos

Expuestos

No Expuestos

Mi diseño ve hacia adelante en el tiempo.*

*esto se debe a que selecciono los pacientes con base en la exposición, sin importar mi localización en el tiempo.

RR: Riesgo Relativo

[a/(a+b)] / c/(c+d)]

Enfermedad

Exposicion Enfermos No enfermos

Expuestos (a) (b)

No Expuestos (c) (d)

Expuestos

Enfermos Sanos

No expuestos

Enfermos Sanos(a) (b) (c) (d)

Point 95% Intervalo de Confianza

Estimación L. Inferior L. Superior

PARAMETROS: Basados en OR

Odds Ratio (producto cruzado) 2.4989 1.4844 4.2068 (T)

Odds Ratio (EMV-MLE) 2.4944 1.4676 4.1907 (M)

1.4209 4.3170 (F)

PARAMETROS: Basados en el riesgo

Razón de Riesgos (RR) 1.1462 1.0423 1.2604 (T)

Diferencia de Riesgos (DR) 11.5088 3.9160 19.1016 (T)

(T=Series Taylor;C=Cornfield;M=P-Media;F=Fisher)

TEST ESTADÍSTICOS Chi cuadrado p de 1 cola p de 2 colas

Chi cuadrado: sin corregir 12.4722 0.0004142223

Chi cuadrado: Mantel-Haenszel 12.4517 0.0004187760

Chi cuadrado: Corrección de Yates 11.4173 0.0007287830

P-media exacta 0.0004566934

Test exacto de Fisher 0.0006661542

Análisis de tabla simple

Ejercicio

• Realice el mismo ejercicio sobre fumado e infarto del miocardio suponiendo que es un estudio de tipo cohorte. ¿qué medidas de asociación utilizaría?.

Experimentos

• Se controla la población para que la única diferencia sea el factor de exposición.

• Son estudios que miden el efecto de la exposición en el grupo que recibió tratamiento, y el que recibió tratamiento control, y compara estos efectos para ver si se dio el mismo efecto.

• Se escogen los pacientes libres de exposición (tratamiento) todos, y se escoge aleatoriamente el tratamiento (tratamiento o control) para cada sujeto.

¿Por qué elegí este grupo de trabajadores? Por que los experimentos exigen una labor extenuante de planeamiento y conducción del estudio. Generalmente, se debe coordinar el trabajo de un grupo de investigación.

Experimento:Selección de los Sujetos

Expuestos(tratamiento)

Efecto Enf. Basal

No expuestos(control)

Efecto Enf. Basal

No expuestos,Enf. Basal.

RANDOMIZACIÓN

H0: El efecto de los expuestos es igual al efecto del control.

Ejemplo

Lopidy dieta

Baja colesterol Colesterol alto

Dieta

Baja colesterol Colesterol alto

Sin tratamiento,Colesterol alto.

RANDOMIZACIÓN

H0: El efecto de los expuestos es igual al efecto del control.

Prueba de Hipótesisvalor máximo de p. para la hipótesis nula

REALIDAD

Decision No hay

diferencia Hay diferencia

HoDecisión correcta

Error Tipo II p=

Rechaza Ho

Error Tipo I p=

Confianza

Decisión Correcta

p=1- Potencia

H0: El efecto de los expuestos es igual al efecto del control.

HA: El efecto de los expuestos es diferente (o mayor o menor que) el efecto del control.

Ensayos clínicos:Evolución en el tiempo.

No Mejora

Con tratamiento

Tratamiento control

Mejora (o empeora)

Mi diseño ve hacia adelante en el tiempo.*

*esto se debe a que selecciono los pacientes con base en la exposición. Por controlar el tratamiento, siempre es prospectivo.

RANDOMIZACIÓN

Pacientes similares

Ensayos clínicos: Fases

tiempo

FASE I: experimentos en animales, biodisponibilidad, toxicidad y otros.

FASE II: ensayos en pequeñas poblaciones humanas. Seguridad, eficacia.

FASE III: población humana representativa.

APROBACIÓN

FASE IV: post-mercadeo

FASE V: nueva indicación

EVENTOS ADVERSOS

500 productos o más

Decenas de productos

1 o 2 productos

1 producto

Ejercicio

• De los siguientes resúmenes de metodología de estudios, indique si usted considera que son apropiados:

Ética en la Investigación Clínica

Normativas actuales

• Respeto al Sujeto de Estudio.• Consentimiento informado:

– Informado,– Comprendido,– Voluntario.

• Estudios previos en animales.• Respaldado en la experiencia científica.• Riesgo mínimo: acceso a tratamientos aprobados.

¿Cómo llegamos aquí?• Juicio de Nuremberg:

– experimentación en humanos sin consentimiento, provocando la muerte.• Proyecto “Manhattan”:

– uso de prisioneros y militares (subordinados).• Uso de Talidomida:

– prescripción de droga experimental sin notificar a los pacientes.• Estudio Milgram:

– estudio de la decepción en sujetos de estudio sin consentimiento.• Estudio de Sífilis:

– negación de nuevo tratamiento para lograr finalizar el experimento. • Declaración de Helsinky 2000:

– Prohibición de estudios contra placebo si existe tratamiento eficaz.

Reporte Belmont• Creado con ocasión del Estudio Milgram. Contiene las premisas de

garantizar a los individuos:• Respeto:

– Por medio del consentimiento informado. (contando con apartados especiales para poblaciones vulnerables, discapacitadas, niños, prisioneros, subordinados).

• Justicia: – Por medio de la selección justa de sujetos (a nivel individual y

social).• Beneficencia:

– Por medio de la información sobre todo conocimiento disponible y en forma adecuada sobre los riesgos y beneficios del tratamiento.

Integridad Científica

• Prácticas apropiadas sobre:– Derechos de autor,– Compartir información,– Selección de los datos,– No promover ni involucrarse en malas conductas científicas,

(fabricación, falsificación, plagio),– Publicación de las ideas que son significativas para el avance

de la ciencia.– Conducta ética.

• Consultar: “On Being a Scientist” disponible en www.nas.edu.

¡Gracias!