introducción a la genética médica introducción general a los conceptos básicos de genética...

Introducción a la Genética MédicaIntroducción general a los conceptos básicos de

genética molecular: de los genes a las proteínas. 1ª Parte.

2nm

1m

11nm

30nm

300nm

700nm

Histona H1

Histonas Nucleosoma

1400nm

~2 mts.

Cromosomas

Tamaño del genoma (MegaBases)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

E.coli Yeast Worm Fly Fugu Human

Size

3.200 millones de bases en el genoma humano

• A 1 base por segundo = 100 años para secuenciar 1 individuo

Tamaño del genoma (MegaBases)

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

Fly Fugu Human Wheat Amoeba

Size

Genómica Comparativa

ueotsjanslcienewnzkjdueialdmjffovpeyzrtqpañmrnivnufjkapxñsmsbcvxteuroakznagettohgpgñsksjeyqrqhdcnmvkfunxxpajarodnvolabadkaldmmnidochsueytoslapñwemdbvheteyagdsjenrbfuseowopmzsnvzfayeutogjxcmxbcvgtsteirpotlxmcndheyrisoslamdnshavjgcreutdkxmvndylplplplplplplplplplplplplpijdebvcydjendbvhxjsfnshxvjxxnmcbnxvsgetqauqpslkfmxvbxgxyswufoewpqredakjfnxzcnvxhsziuskozmvnzhdudozzjxnvkjhmxbotsjsjkdmsnbdfdhdhqdjqdmvbhpiñpiñrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjfizjfasfhanxzfsljpoiuyvaopmnvbcjxsfkhisssaoksdmxvjdfidgmnbvjhgranfgedificiotgdeljkayuntamientomxbxcvxhxksoeiotuyjfnskkajenxnkjeehgrituroqñalsjmvnxbsgqyierpspxkushsmsksjsbnnfjsfjdhxdbjfshgsajsdnncjzksksmfnxbhiueyrgjhhsgnñnosgggggrradrjyttuoutnm

ueotsjanslcienewnzkjdueialdmjffovpeyzrtqpañmrnivnufjkapxñsmsbcvxteuroakznagettohgpgñsksjeyqrqhdcnmvkfunxxpajarodnvolabadkaldmmnidochsueytoslapñwemdbvheteyagdsjenrbfuseowopmzsnvzfayeutogjxcmxbcvgtsteirpotlxmcndheyrisoslamdnshavjgcreutdkxmvndylplplplplplplplplplplplplpijdebvcydjendbvhxjsfnshxvjxxnmcbnxvsgetqauqpslkfmxvbxgxyswufoewpqredakjfnxzcnvxhsziuskozmvnzhdudozzjxnvkjhmxbotsjsjkdmsnbdfdhdhqdjqdmvbhpiñpiñrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjrcjfizjfasfhanxzfsljpoiuyvaopmnvbcjxsfkhisssaoksdmxvjdfidgmnbvjhgranfgedificiotgdeljkayuntamientomxbxcvxhxksoeiotuyjfnskkajenxnkjeehgrituroqñalsjmvnxbsgqyierpspxkushsmsksjsbnnfjsfjdhxdbjfshgsajsdnncjzksksmfnxbhiueyrgjhhsgnñnosgggggrradrjyttuoutnm

GENGEN

GENGEN

Un gen está…

UNA VEZ QUE DESPLIEGAS ESTAS COSAS, NUNCA VUELVEN A SER LO MISMO

GEN

ARN

PROTEÍNA

DEGENERADO

UNIVERSAL

97Mb ~18.500genes

3.000Mb ~25.000 genes

165Mb ~13.600 genes

GENOMAGENOMA

ATG….CCAAAATGAACGAAAATCTGTTCGCTTCATTCATTG…..

ATG….CCAAAATGAACGAAAATCTGTTCGCTTCATTCATTG…..

1 53Met Pro Lys Trp Thr Lys Ile Cys Ser Leu Pro Pro Gln

ATPasa 8

Met Asn Glu Asn Leu Phe Ala Ser Phe Ile Ala 1

ATPasa 6

OGMP EVI2B EVI2A

5’3’

Intrón 26 (~40Kb)26 27

NF1NF1

5’ 3’

Genes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genesGenes localizados dentro de genes

E1a E2 E3p16p163.5Kb

Genes que comparten secuenciasGenes que comparten secuenciasGenes que comparten secuenciasGenes que comparten secuencias

3.0Kb

E1b

p19p19

16.5Kb 3.0Kb

1a 1b 2 3 4 5

Promotores alternativos

1a 2 3 4 5

1b 2 3 4 5

Procesamiento alternativo

1a 2 4 5

1a 3 5

1a 2 3 5

Sitios alternativos de poliadenilación

1a 2 3 4 5

1a 3 4

Un gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen una proteínaUn gen varias proteínasUn gen varias proteínasUn gen varias proteínasUn gen varias proteínas

DNA

Centrómero

Brazo corto (p)

Brazo largo (q)

Telómeros

cromátide

Cromosoma 4

Bandas G (Q)

Ricas en ATPocos genesSecuencias L1

Bandas R

Ricas en CGMuchos genesSecuencias alu

Morfología de los cromosomasMorfología de los cromosomas

Cromosoma 1 Cromosoma 9 Cromosoma 14

metacéntrico submetacéntrico acrocéntrico

ATCCTGTTAGTGATTGCCGCGGATCCTACCACGGAGCAAATTCATGAGCCATGCATGAGAATGATAGCATGCATGCATGCTATATTATAGCGCAGTAGCGCATGCGACTACGGCCGATGCGATGCATGCTAGCATGCGTAGCGACTATGAGATTATATTAGCGCATTATGCGCGGGCATCGATGCAGTATGCGTATTTGCGTAGCATTATTGCGATGCTAGCTCCCTTCTCTCAGGCATGCTGATGCTCGATGCTAGCTAGCTGACTGCTAGCTGTAGCTTCTGCTAGCTACGTATCCGGTCTTCGAGATTAGGACAGGATAAACCCGATGGAGA

AAAAAATTACTATCCGCGATGCTACGATGTAGCTATTTGACTAGCCCCCATGCACAAAAACTCACACCCCCACATGCATGGGGGATCGCATGCGTAGCTGCCCCATGCTAGCACTGACTTTTTTTGCAGTGCGTACAAAAACGTAGATGCGTATGCATGCTATTTAGCTATGCATTTATCGATCCGCGATGCTCTGCGCTAGCGATCGTCGTACGGGCGATCGGACGACTGCTTCTTCTCTAGACTAGCTAGCTGCGTAGCTGACTAGCGTGCTACGTAGCTACTGATATATGCTACGTATTATTAGACATGATGCAGGGGTATGATAGTGGATGGTA

Genoma humano nuclearGenoma humano nuclear

3.000x106 pb / 25.000 genes

exones

intrones

Gen

Genoma humano nuclearGenoma humano nuclear

(<10% son genes)

El DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direccionesEl DNA se puede leer en dos direcciones

El DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lecturaEl DNA tiene 6 fases de lectura

GenGen tamañotamaño exonesexonesInsulina 1.4 3HLA clase I 3.5 8Albúmina 18 14C3 41 29Factor VIII 186 26CFTR 250 27Distrofina 2400 79

Genes sin intrones

Genes de histonas

Genes de RNA

Genes de neurotransmisoresReceptores de DopaminaReceptor adrenérgico

Copias autosómicas de genes del Cr. XPGK2PDHA2

OtrosIFN-SRYNeurogenina

repeticiones agrupadas

o en tandemrepeticiones

dispersas

pseudogenes

fragmentos génicos

intrones

Genoma nuclearGenoma nuclear

Genes y secuenciasGenes y secuenciasrelacionadasrelacionadas

DNADNAextragénicoextragénico

~25 % ~75 %

DNAcodificante

DNAno codificante

~10 % ~90 %

copia única opoco repetido

moderadamente o altamente repetitivo

~60 %

~40 %

Genoma HumanoGenoma HumanoGenoma HumanoGenoma Humano

DNA extragénico

repeticiones agrupadaso en tandem

repeticiones dispersas

copia única opoco repetido

moderadamente o altamente repetitivo

~60 % ~40 %

repeticiones agrupadas

o en tandem

repeticiones dispersas

LTR

LINEs

SINEs

Tansposones

DNAsatélite

DNAminisatélite

DNAmicrosatélite

Los seres humanos somos idénticos en un 99,9%

Las diferencias (0,1%) pueden ser pequeñas variaciones de la normalidad o…….

Tener consecuencias más importantes y causar enfermedades. Son las mutaciones.

Las mutaciones pueden producirse a lo largo de la vida…

O transmitirse de una generación a la siguiente.

Las mutaciones pueden ser “dominantes” o “recesivas”

Mutación genética

• Definición

• Tipos más comunes

• Detección

DefiniciónDefinición

Una mutación genética es un cambio en la secuencia de nucleótidos que componen un gen. Es un cambio o variación respecto a la secuencia más común.

Mutaciones somáticas y germinalesMutaciones somáticas y germinales

Sólo las mutaciones germinales pueden transmitirse a la descendencia

Causas de MutaciónCausas de Mutación

Tipos más frecuentesTipos más frecuentes

• Mutaciones puntualesMutaciones puntuales• silentessilentes• cambio de sentidocambio de sentido• sin sentidosin sentido• de procesamientode procesamiento

• ReordenamientosReordenamientos• de marco de lecturade marco de lectura• del/ins de un codóndel/ins de un codón• grandes deleciones o grandes deleciones o

insercionesinserciones• deleciones y deleciones y

duplicacionesduplicaciones• expansión de expansión de

trinucleótidostrinucleótidos

Mutation silenteMutation silente

No cambia el aminoácidoNo cambia el aminoácido

CGT - CGC

Mutación de cambio de sentidoMutación de cambio de sentido

• El cambio de un codón por otro ocasiona la sustitución de un aminoácido

• Estas mutaciones pueden afectar a la función de la proteína de forma severa, leve o en absoluto

CGT AGT

HemoglobinaHemoglobina• Linus Pauling, 1949Linus Pauling, 1949

• Cuatro proteínas Cuatro proteínas globulares, dos alfa y dos globulares, dos alfa y dos beta rodeando un grupo beta rodeando un grupo hemo con un átomo de Fehemo con un átomo de Fe

La sustitución de una base causa la La sustitución de una base causa la anemia falciformeanemia falciforme

alelo silvestre

alelo mutante

fenotipo silvestre

fenotipo mutante

Mutación sin sentidoMutación sin sentido

• Una mutación puntual cambia un codón de un aminoácido por un codón de parada (UAA, UAG or UGA).

5’ ATG GGA GCT CTA 5’ ATG GGA GCT CTA TTATTA ACC TAA 3’ ACC TAA 3’

metmet gly gly ala leu ala leu leu thr stop leu thr stop

5’ ATG GGA GCT CTA 5’ ATG GGA GCT CTA TGA TGA ACC TAA 3’ACC TAA 3’

metmet gly gly ala leu ala leu stop stop

Mutación sin sentidoMutación sin sentido

• Los codones de parada prematuros crean Los codones de parada prematuros crean proteínas truncadas.proteínas truncadas.

• Las proteínas truncadas no suelen ser Las proteínas truncadas no suelen ser funcionales. funcionales.

• Algunos truncamientos tienen efectos Algunos truncamientos tienen efectos dominantes.dominantes.

Mutaciones de procesamientoMutaciones de procesamiento

• Es una mutación que altera el patrón del Es una mutación que altera el patrón del procesamiento de los exones.procesamiento de los exones.

• Regla “GT/AG”Regla “GT/AG”• Disrupción de sitios de procesamiento Disrupción de sitios de procesamiento

existentesexistentes• El intrón no se elimina del RNAEl intrón no se elimina del RNA• Creación de nuevos sitios de procesamiento de Creación de nuevos sitios de procesamiento de

exonesexones

Mutaciones por inserción o Mutaciones por inserción o delecióndeleción

• El código genético se lee en tripletes de nucleótidos durante la traducción.

• La adición o sustracción de nucleotidos que no La adición o sustracción de nucleotidos que no sean múltiplos de tres modifica la pauta de lectura sean múltiplos de tres modifica la pauta de lectura de la traducción.de la traducción.

• La adición o sustracción de nucleotidos que no La adición o sustracción de nucleotidos que no sean múltiplos de tres añade o quita aminoácidos sean múltiplos de tres añade o quita aminoácidos pero no modifica la pauta de lectura.pero no modifica la pauta de lectura.

Mutación con cambio de pautaMutación con cambio de pauta

5’ ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly ala leu leu thr stop

5’ ATG GGG AGC TCT ATT AAC CTA A 3’

met gly ser ser ile asn leu ….

Inserción o deleción de Inserción o deleción de codonescodones

5’ ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly ala leu leu thr stop

5’ ATG GGA TTA TTA GCT CTA TTA ACC TAA 3’ met gly leu leu ala leu leu thr

stop

Gen de fusiónGen de fusión

G

A

G

A

G

A

anti-Lepore

G

A

Lepore

Un gen se construye con segmentos de dos genes diferentes debido a recombinación desigual entre cormátidas no hermanas apareadas incorrectamente

Expansiones (incremento del número de repeticiones) de trinucleótidos son responsables de enfermedades hereditarias

Expansión trinucleótidos(mutación dinámica)

Las expansiones pueden estar:en la región promotora,en la región 5’-no traducida,en la región 3’-no traducida,en intrones,en partes exónicas codificantes.

Expansión de un dodecámero

CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES

Pérdida de funciónPérdida de función (habitualmente recesiva) (habitualmente recesiva)

CompletaCompleta

ParcialParcial

Ganancia de funciónGanancia de función (habitualmente dominante) (habitualmente dominante)

DisregulaciónDisregulación (habitualmente recesiva) (habitualmente recesiva)mutaciones en un promotor, intensificador, o elementos mutaciones en un promotor, intensificador, o elementos reguladores del mRNA (regiones no traducidas o uniones reguladores del mRNA (regiones no traducidas o uniones de sitios de procesamiento)de sitios de procesamiento)

CUANDO LE PREGUNTÉ QUE DE QUÉ ESTAN HECHAS LAS NIÑAS,

PENSÉ QUE DIRÍA “DE AZÚCAR Y PIMIENTA”

PROYECTO GENOMA