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Inmunopatología I y II

UNIBE Patología I

III cuatrimestre 2012

Temas

• Mecanismos normales de defensa.

• Células de la reacción inmune.

• Antígenos de histocompatibilidad y su

relación con las enfermedades.

• Mecanismos de daño tisular.

• Tipos de hipersensibilidad.

• Enfermedad autoinmune.

• LES y síndrome de Sjögren.

Mecanismos normales de defensa

• Inmunidad innata: Presente sin

exposición previa a los microorganismos.

• Imunidad adaptativa: Respuesta inmune a

la exposición a los microorganismos.

Inmunidad innata

• Barreras epiteliales.

• Células fagocíticas (macrófagos y

neutrófilos).

• Células dendríticas.

• Células asesinas naturales.

• Proteínas del complemento y otras

proteínas plasmáticas.

Respuestas de inmunidad innata

• Inflamación.

• Defensa antiviral (células dendríticas

y células NK).

Estructuras reconocidas en inmunidad

innata

• Patrones moleculares asociados a

patógenos.

• Patrones moleculares asociados al peligro

(liberados por células necróticas o

dañadas).

Receptores reconocedores de patrones

• Moléculas semejantes al TOLL.

• Receptores para residuos de manosa.

• Receptores para opsonina.

Activación de los TLRs por moléculas

microbianas

Inmunidad adaptativa

• Inmunidad humoral: contra microbios

extracelulares y sus toxinas.

• Inmunidad celular: contra microbios

intracelulares.

Células de la reacción inmune

• Linfocitos inexpertos: No han entrado en contacto con el antígeno.

• Linfocitos efectores: activados por antígenos y otras señales.

• Linfocitos de memoria: en estado de alerta aumentada.

Funciones de linfocitos

• Linfocitos B: Secreción de anticuerpos.

• Linfocitos T cooperadores CD4+:

activación de macrófagos, inflamación y

estimulación de linfocitos B.

• Linfocitos T citotóxicos CD8+: Eliminación

de células infectadas.

Receptor de célula T

Receptor de célula B

Anticuerpo

Células dendríticas

• Células dendríticas interdigitantes:

principales células presentadoras de

antígenos a los linfocitos T.

• Células dendríticas foliculares: presentan

antígenos de linfocitos B en los folículos

linfoides.

Células dendríticas

Macrófagos

• Procesan antígenos y los presentan a los

linfocitos T.

• Las células T los activan para que

destruyan microorganismos que hayan

ingerido.

• Fagocitan y destruyen microbios

opsonizados.

Célula NK: inhibición

Célula NK: activación

Órganos linfoides generativos

• Timo: desarrollo de linfocitos T.

• Médula ósea: producción de linfocitos B y

todas las células sanguíneas.

Antígenos de histocompatibilidad tipo I

• En casi todas las células nucleadas y

plaquetas.

• Reconocidos por linfocitos T CD8+.

• Presenta antígenos de proteínas

producidas en la célula.

HLA 1

HLA 1

HLA 1

Antígenos de histocompatibilidad tipo II

• En células que presentan antígenos y

responden a los linfocitos T (macrófagos,

linfocitos B y células dendríticas).

• Reconocidos por linfocitos T CD4+.

• Presentan antígenos derivados de

microbios extracelulares y antígenos

solubles.

HLA 2

HLA 2

HLA 2

Haplotipo del CHM

• El CHM es muy polimórfico, es cada

persona es diferente de la mayoría.

• Esto dificulta hallar donadores

compatibles para transplantes de

órganos.

• Algunos alelos del CHM se asocian a

ciertas enfermedades (ej. B27 con

epondilitis anquilosante).

Linfocitos T cooperadores

Linfocitos B

Linfocitos B

Mecanismos de daño tisular

• Reacciones de hipersensibilidad.

• Tanto antígeno exógenos como

endógenos pueden provocarlas.

• Se asocian a herencia de genes de

suceptibilidad.

• Hay desequilibrio entre mecanismos

efectores y mecanismos de control de la

respuesta inmune.

Tipos de hipersensibilidad

I. Inmediata.

II. Mediada por anticuerpos.

III. Mediada por complejos inmunes.

IV. Mediada por células.

Tipo I

Anafilaxia

• Reacción inmunológica generalizada

graves y potencialmente mortales, ante el

contacto con un alérgeno con el que

anteriormente ya se había tenido

contacto.

Hipersensibilidad tipo II

Hipersensibilidad

tipo II

Enfermedad del suero (tipo III)

• Reacción ante proteínas séricas extrañas

(como sueros de caballo).

• Hay artritis, vasculitis y nefritis mediadas

por complejos inmunes.

Enfermedad del suero (tipo III)

Enfermedad del suero (tipo III)

Enfermedad del suero (tipo III)

Vasculitis por complejos inmunes

Mecanismos de linfocitos CD8+

• Perforinas: forman poros en la membrana.

• Granzimas: activan las caspasas.

• Expresión del ligando de Fas, que activa

la apoptosis.

• Citoquinas (en especial INF-γ) que

producen inflamación.

Granulomas

Formación de granuloma

Formación de granuloma

Requisitos para clasificar una

enfermedad como autoinmune

• Presencia de reacción autoinmune contra

autoantígeno.

• Que la reacción no sea secundaria a

daño tisular.

• Ausencia de otra causa bien definida de

enfermedad.

Tolerancia inmunológica

• Estado en el que el individuo es

incapaz de desarrollar una respuesta

inmune a un antígeno específico.

Tipos de tolerancia

• Central: Eliminación en timo o médula ósea

de linfocitos inmaduros con receptores de

célula T o con inmunoglobulinas de

superficie con alta afinidad por los

autoantígenos.

• Periférica: Eliminación o inactivación de

células autoreactivas en la periferia.

Tolerancia periférica: mecanismos

• Anergia clonal.

• Supresión por células T reguladoras

CD4+ CD25+.

• Deleción por muerte inducida por la

activación.

• Secuestro de antígenos.

Tolerancia central

Formas de inducción de tolerancia más

frecuentes

Fallos de autotolerancia

• Herencia de genes de susceptibilidad.

• Disparadores ambientales.

Factores genéticos

• Agrupamiento familiar.• Relación con el sistema HLA (antígenos

de clase II).• Mutaciones y polimorfismos en genes de

Fas, AIRE, CTLA-4 y Foxp3 causan enfermedades autoinmunes.

• La mayoría de estas enfermedades tienen patrones de susceptibilidad complejos y multigénicos.

Factores microbianos

• Estimulan la expresión de moléculas de

coestimulación en células presentadoras

de antígenos, favoreciendo la pérdida de

la anergia clonal.

• Hay antígenos microbianas con la misma

secuencia de aminoácidos que los

autoantígenos.

Lupus eritematoso sistémico

• Enfermedad aguda o crónica, con

remisiones y reactivaciones, a menudo

febril, caracterizada por lesiones de piel,

articulaciones, riñón y membranas

serosas.

• Incidencia de hasta 1 en 2500.

• Afecta 9 mujeres por cada hombre.

• Se producen numerosos anticuerpos.

Manifestaciones de LES

• Hematológicas 100 %

• Artritis 90 %

• Cutáneas 85 %

• Fiebre 83 %

• Fatiga 81 %

• Pérdida de peso 63 %

• Renales 50 %

• Sistema nervioso central 50 %

Manifestaciones de LES

• Pleuritis 46 %

• Mialgias 33 %

• Pericarditis 25 %

• Gastrointestinal 21 %

• Fenómeno de Raynaud 20 %

• Oculares 15 %

• Neuropatía periférica 14 %

AntiDNA

bicatenario

LES 40 – 60 %

Anti-Sm LES 20 – 30 %

Antihistonas LE por fármacos > 95 %

SS-A (Ro) Síndrome de Sjögren 70 – 95 %

SS-O (La) Síndrome de Sjögren 60 – 90 %

Sci-70 Esclerosis sistémica 28 – 70 %

Anticentrómero Esclerodermia limitada 90 %

Jo-1 Miopatías inflamatorias 25 %

Autoanticuerpos

Factores exógenos en lupus

eritematoso

• Fármacos.

• Radiación ultravioleta.

• Estrógenos.

Factores inmunológicos

• Anomalías inmunológicas pero el principal

fallo parece estar en los linfocitos T

cooperadores.

• Lesión de tejidos mediada por

inmunocomplejos y lesión de células

sanguíneas por anticuerpos.

En todos los tejidos

• Vasculitis necrotizante aguda con

depósitos fibrinoides en arterias

pequeñas y arteriolas. En la fase crónica

engrosamiento fibroso con

estrechamiento de la luz vascular.

Clases de nefritis lúpica

I: Ninguna lesión al microscopio óptico

(rara, con inmunocomplejos

mesangiales).

II: Proliferativa mesangial (20%,

inmunocomplejos mesangiales).

III: Proliferativa focal (20%,

inmunocomplejos mesangiales y

subendoteliales).

Clases de nefritis lúpica

IV: Proliferativa difusa (40 a 50%,

inmunocomplejos mesangiales y

subendoteliales).

V: Membranosa (15%, inmunocomplejos

subepiteliales).

VI: Crónica (inmunocomplejos de

localización variable).

Nefritis lúpica tipo II

Nefritis lúpica tipo II

Nefritis lúpica tipo III

Nefritis lúpica tipo IV

Nefritis lúpica tipo IV

Nefritis lúpica tipo IV

Nefritis lúpica tipo V

Nefritis lúpica tipo V

Lupus eritematoso sistémico• Erupción malar (en alas de mariposa) o

discoide, con degeneración del estrato

basal con depósito de inmunoglobulinas y

complemento en unión dermoepidérmica.

• Sinovitis no erosiva inespecífica.

• Convulsiones o psicosis, por anticuerpos

contra membrana sináptica y por lesión

oclusiva endotelial secundaria a

anticuerpos antifosfolípidos.

Erupción macular

Fotosensibilidad

LES en piel

Banda lúpica

• Membranas serosas con inflamación fibrinosa

con vasculitis focal, necrosis fibrinoide y

edema que progresan a adherencias.

• Pericarditis, miocarditis, endocarditis

verrucosa no bacteriana (Libman-Sacks) y

aterosclerosis coronaria.

• Esplenomegalia con hiperplasia folicular y

fibrosis perivascular.

Lupus eritematoso sistémico

Endocarditis de Libman-Sacks

• Pleuritis con derrame pleural (en el 50 %),

neumonitis intersticial y alveolitis

fibrosante difusa.

• Anemia hemolítica con reticulocitosis,

leucopenia, linfopenia y trombocitopenia.

• Vasculitis aguda portal en hígado,

cuerpos hematoxilinofílicos en la médula

ósea y ganglios linfáticos con hiperplasia.

Lupus eritematoso sistémico

Células LE

Evolución clínica del LES

• Enfermedad crónica, con brotes y

remisiones repetidos por años.

• Raramente mortal en semanas.

• Supervivencia a los 5 y 10 años de 90 %

y 80 %.

• Muerte por insuficiencia renal, infecciones

o lesión difusa del sistema nervioso

central.

Síndrome de Sjögren

• Queratoconjuntivitis seca con xerostomía

por destrucción autoinmune de glándulas

lagrimales y salivales.

• 60 % asociado a otra enfermedad

autoinmune.

• Tienen factor reumatoide y ANA positivos

(SS-A y SS-B).

Síndrome de Sjögren

• Asociado al virus HTLV-1, EBV y hepatitis

C.

• Posiblemente lo inicien células T CD4+,

reaccionando al autoantígeno α–fodrina

del citoesqueleto.

• Diagnóstico por biopsia de labio.

Alteraciones primarias

• Infiltrado periductal de linfocitos T CD4+ y

algunos B con hiperplasia epitelial ductal

y obstrucción luminal.

• Atrofia acinar, fibrosis y sustitución

adiposa.

• Aumento de tamaño de la glándula

parótida en la mitad de los casos.

Alteraciones secundarias

• Inflamación, erosión y ulceración corneales.

• Atrofia de mucosa oral con inflamación, fisuras y úlceras.

• Dificultad para deglutir alimentos sólidos.

• Sequedad nasal, costras, ulceración y perforación del tabique.

• Laringitis, bronquitis o neumonitis secundarias.

Afectación extraglandular

• Nefritis tubulointersticial con atrofia

tubular.

• Hiperplasia linfoide con 40 veces más

riesgo de linfoma.

• Afección pulmonar, cutánea, SNC y

músculos.

Síndrome de Sjögren

Síndrome de Sjögren

Síndrome de Sjögren

Síndrome de Sjögren

Fin

Gracias por su atención