inhibidores de her-2: qué hacer más allá de 2ª línea...

Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea: ¿Nuevas Oportunidades?

Jose Ponce Lorenzo

Oncología Médica

Hospital General Universitario de Alicante

1ª LÍNEA

2ª LÍNEA

• Por lo tanto, tenemos 1ª y 2ª líneas establecidas

• ¿Qué haremos a partir de la 3ª línea en pacientes ya expuestas a Pertuzumab y T-DM1?

• No tenemos ensayos Fase III en dicho contexto

• Debemos de utilizar datos de ensayos que se realizaron previamente o datos de estudios retrospectivos

1ª y 2ª LÍNEA HER2

A PARTIR DE 3ª LÍNEA

• Si la paciente no ha sido expuesta previamente a T-DM1:

– Ensayo Fase III THERESA

– Ensayo Fase III EMILIA: análisis de subgrupos

TH3RESA

EMILIA

A PARTIR DE 3ª LÍNEA

• ¿Y si la paciente no ha sido expuesta previamente a Pertuzumab?

– Dado el beneficio que aporta en 1ª línea ¿Por qué no podrían beneficiarse las pacientes en líneas posteriores?

– Ensayo Fase II: Pertuzumab-Trastuzumab tras progresión a terapia previa basada en Trastuzumab

50%

PHEREXA

¿Y si el estudio PHEREXA fuese positivo….?????

should

A PARTIR DE 3ª LÍNEA

• ¿Y si la paciente ya ha recibido previamente

Pertuzumab y T-DM1?

– Debemos de trasladar la evidencia que teníamos previamente a partir de la 2ª línea

– Estudios randomizados previos a partir de 2ª línea:

• EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina

• GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina

• CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina

• EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib

EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina

EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina

GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina

GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina

CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina

CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina

2ª línea o posteriores

EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib

EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib

NALA

Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer Who Have Received Two or More

Prior HER2 Regimens in the Metastatic Setting (NALA)

Neratinib 240 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 1500 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle.

VERSUS Lapatinib 1250 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles +

Capecitabine 2000 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle.

Primary Outcome

– Progression Free Survival

– Overall Survival

¿Y si el estudio NALA fuese positivo….?????

NERATINIB-CAPECITABINA tendría mayor nivel de evidencia…

¿ ?

A PARTIR DE 4ª LÍNEA

• ¿Tiene sentido seguir inhibiendo la vía Her-2? – Ensayo Clínico THERESA demuestra eficacia incluso en

pacientes con más de 3 líneas previas

– Por lo que la inhibición de Her-2 es un concepto a tener en cuenta en líneas posteriores

– Estudios retrospectivos, a pesar del sesgo de selección, evidencian el beneficio de seguir inhibiendo la vía Her2 tras varias progresiones

– Existen datos preclínicos que sugieren mayor respuesta a tratamientos con Trastuzumab tras la exposición a Lapatinib (hipótesis de Scaltriti)

TH3RESA

¿Pero hasta cuántas líneas debemos de tratar con anti-her2?

Hipótesis de Scaltriti

Hipótesis de Scaltriti

• Lapatinib, a Dual HER1/HER2Tyrosine Kinase Inhibitor,Augments Basal Cleavage of HER2 Extracellular Domain (ECD) to Inhibit HER2-Driven CancerCell Growth Vázquez-Martín et al ,J. Cell. Physiol. Jan 2011, vol 226, issue 1, p. 52-57

• Differential action of small molecule HER kinase inhibitors on receptor heterodimerization: therapeutic implications Sánchez-Martín et al, International Journal of Cancer, Aug 2011

• Lapatinib enhances Herceptin-mediated Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity by Up-regulation of Cell Surface HER2 Expression

Maruyama et al, Anticancer Res. 2011 Sep;31(9):2999-3005

RC: 2% RP: 29% EE > 6 meses: 14%

ESTUDIO TRASTYVERE

• Estudio Post-autorización, Retrospectivo, Multicéntrico y Observacional.

- Aprobado por los comités éticos de todos los centros participantes y por la AEMPS.

- Datos Monitorizados externamente

• Tamaño Muestral: 111 pacientes

– Tasa de Eficacia Mínima Requerida: 25%

– Tasa Máxima de Rechazo: 15%

– Poder estadístico del 80% y error α de 5%

ESTUDIO TRASTYVERE

• Evaluar el Beneficio Clínico de la combinación de Lapatinib + Trastuzumab en pacientes con CM Metastásico HER2 positivo

• El Beneficio Clínico definido como:

– Respuesta Objetiva (Parcial o Completa) o

– Enfermedad Estable ≥ 24 semanas

ESTUDIO TRASTYVERE

• Cáncer de Mama Metastásico HER2[+] o localmente avanzado.

• ECOG status 0 – 2.

• Haber progresado al menos a una línea previa con trastuzumab en enfermedad avanzada.

• Se permite:

– Haber empezado el tratamiento con L+T antes de Diciembre de 2012.

– Haber recibido terapia hormonal concomitante si CMM HER2+/RH+

– Pacientes con metástasis cerebrales.

– Haber recibido tratamiento previo con lapatinib.

• No se permiten combinaciones de quimioterapia con L+T.

ESTUDIO TRASTYVERE

L+T (Trastyvere) (n=114)

L+T (Blackwell) (n=148)

Edad Media (Rango) 59 (39-84) 51 (29-78)

ECOG performance status 0/1/2, %

26/34/8 47/49/4

RE Negativo, % 42.1 51

Líneas Previas de Trastuzumab

3 3

Tratamiento Previo con Lapatinib, %

64 0

Enfermedad Visceral, %

MTS SNC, %

77.2

32.5

74

20

ESTUDIO TRASTYVERE

• Tasa de respuestas Globales (RC+RP)= 22%.

• Análisis por Subgrupos

Parámetros

Tasa de RG, (%)

RR 95%CI, p-valor

Lapatinib Previo Sí No

19.2 26.8

1,4 [0,7 a 2.8], p = 0,343

RE status Positivo Negativo

13.6 33.3

0,4 [0,2 a 0,8], p = 0,012

ESTUDIO TRASTYVERE

ESTUDIO TRASTYVERE

ESTUDIO TRASTYVERE

¿ALGÚN PAPEL PARA LA HORMONOTERAPIA?

• ¿Qué nos puede aportar la hormonoterapia en las sucesivas líneas de tratamiento anti Her-2 para enfermedad avanzada? – Fases III en 1ª línea: Inhibir la vía Her2 aumenta la SLP en las pacientes

tratadas con IA (estudios con HT +/- anti-Her2) – Pero no disponemos Fases III que comparen tratamiento anti-Her2 +/-

HT, ni en 1ª línea ni en posteriores. – Datos preclínicos sugieren fenómenos de “cross-talk” y mecanismos

de resistencia a la terapia anti-Her2 a través de la vía del receptor estrogénico

– Estudios en neoadyuvancia sugieren mayores tasas de respuesta cuando se asocian IA al doble bloqueo anti-Her2 (sin quimioterapia)

– Por lo que la hormonoterapia asociada al tratamiento anti-Her2 en los periodos sin QT parece una opción razonable

3ª línea o posteriores

ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores

1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina)

2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab

3ª línea: T-DM1

THERESA

2ª línea: Capecitabina + Lapatinib

Slamon HERNATA

EMILIA

GBG26

EGF100151

ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores

1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina)

2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab + Pertuzumab

3ª línea: T-DM1

Slamon HERNATA

PHEREXA

Si PHEREXA fuese +…

¿Qué podría cambiar…?

ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores

1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano

2ª línea: T-DM1

Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina + Lapatinib

Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)

Vinorelbina + Trastuzumab

Otras QT + Trastuzumab

Otras QT sin tto anti-Her2

CLEOPATRA

EMILIA

GBG26

EGF100151 Landscape

EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE

Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea

Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2

Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS

Si gran beneficio en las 2 líneas previas

Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral

* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT

ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores

1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano

2ª línea: T-DM1

Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina +Neratinib

Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)

Vinorelbina + Trastuzumab

Otras QT + Trastuzumab

Otras QT sin tto anti-Her2

CLEOPATRA

EMILIA

GBG26

EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE

Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea

Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2

Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS

Si gran beneficio en las 2 líneas previas

Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral

Si NALA fuese +

¿Qué podría cambiar…?

* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT

ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores

1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano

2ª línea: T-DM1

Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina + Lapatinib

Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)

Vinorelbina + Trastuzumab

Otras QT + Trastuzumab

Otras QT sin tto anti-Her2

CLEOPATRA

EMILIA

GBG26

EGF100151 Landscape

EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE

Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea

Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2

Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS

Si gran beneficio en las 2 líneas previas

Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral

* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT