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Neuroprotección hoy Héctor Boix

H U Vall d’Hebron

En una EHI grave la mejor

neuroprotección que podemos

ofrecer consiste en:

1. Hipotermia a 33.5ºC durante 72h

2. Hipotermia a 32ºC durante 72h

Hot Topics 2014-2015

Introducción

• La hipotermia entre 33 y 34ºC durante 72h en la EHI

disminuye la muerte o discapacidad grave a los

18m (NICHD, TOBY, COOLCAP, ICE)

• Esta neuroprotección continua durante la infancia

• A pesar de ello, el ratio de mortalidad o

discapacidad grave es muy alto en los niños

enfriados (45-55%)

Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166(6):558-566.

doi:10.1001/archpediatrics.2011.1772

EHI moderada

EHI grave

35% 52% 0.67 (0.56-0.81)

63% 77% 0.83 (0.74-0.92)

UK Registry

Azzopardi D et al. (2012) PLoS ONE 7(6)

• Mortalidad 2007: 24/109 (22%)

2011: 17/117 (15%)

Apgar 10m Déficit bases

% convulsiones al inicio aEEG muy patológico

Potential mechanisms of brain injury andrepair unique to the newborn brain Signaling pathway maturation

Jensen et al, Int J Dev Neurosci 2002

Glutamate ReceptorsOntogeny• NMDA

– NR1– NR2A-low– NR2B-high

• AMPA/kainate– GluR1-4 (GluR2 lacking) WM and subplate early,

cortex at term

• Kainate– GluR5-7– KA1,2

• Metabotropic– Class I: mGluR1, 5– Class II: mGluR2, 3

– Class III: mGluR4, 6, 7, 8

Blockade of NMDA Receptors and Apoptotic Neurodegeneration

Ikonomidou et al. Science 283:70, 1999

Over representation of NMDA r during developmentNMDA r blockade

• Premature– Protects against

WMI in a rat modelof HI (p6 L-E rat)• Manning et al Ann

Neurol 2008

• Term– Protects against

stroke in aphotothromboticmodel-but givenpre-insult• Stieg et al Eur J

Pharm 1999

Muerte celular aguda-continuada: necrosis, apoptosis…

1er Fallo energético 2º Fallo energético

Re-modelaje n. Re-conexión n.

Hipotermia

Daño hipóxico-isquémico en el neonato a término

Pronóstico: - Intensidad del

insulto - Maduración

cerebral - Estado

antioxidante - Requerimientos

neurotrópicos - Localización en

el cerebro - Timing de

intervenciones terapéuticas

- Capacidad de síntesis de proteína/ARN

- Capacidad de reparación de ADN

Modificado de D Ferriero

Optimizando la hipotermia • Estudios animales han demostrado que el daño

cerebral tras un insulto HI continua durante

días/semanas

• El enfriamiento profundo disminuye el edema

cerebral, el consumo de energía y reduce el estrés

oxidativo

• El enfriamiento prolongado posiblemente protege

contra apoptosis e inflamación

Busto R, J Cereb Blood Flow Metab 1987; Thoresen M, Pediatr Res 1995; Williams JD, Pediatr Res 1997; Iwata O, Ann Neurol 2005; Bennet L, J Physiol 2007; Perlman J, Pediatrics 2006; Johnston MV, Lancet Neurol 2011

NICHD: Seetha Shankaran

• Objetivo:

Determinar si la hipotermia durante mas tiempo

(120h), a menos temperatura (32ºC) o ambas cosas a

la vez son mejores que hipotermia a 33,5ºC durante

NICHD: Seetha Shankaran • 18 centros.

• Octubre 2010 – Noviembre 2013

• Estudio randomizado:

• 33,5ºC durante 72h

• 32ºC durante 72h

• El tamaño muestral se calculó para poder hacer

comparaciones marginales entre grupos.

• Resultado principal: o muerte o discapacidad (moderada o grave) a los 18-22m.

• Resultado secundario: o Mortalidad en la UCIN

o Nº de neonatos a los que se les retiró el soporte

o Frecuencia de efectos adversos (arritmias, acidosis persistente,

trombosis o sangrado, alteraciones de la piel......)

o Convulsiones clínicas

Comité de monitorización de datos y seguridad

• Independiente (NICHD)

• Evaluación al llegar a 50 reclutados o Trombosis en grandes vasos

o Arritmias

o Acidosis refractaria

o Muerte en UCIN

• Evaluación cada 25 pacientes reclutados

• En la octava revisión (364 reclutados de 726)

detienen el estudio por seguridad y futilidad del

tratamiento

Niños valorados 1261

Niños cumplen criterios 514

Padres no dan consentimiento 100

Médico no da consentimiento 5

Consentimiento no solicitado 45

Niños reclutados 364

72h n=185

120h n=179

Arritmias 2 (1%) 8 (4%)

Acidosis refractaria 2 (1%) 5 (3%)

Sangrado activo* 5 (3%) 2 (1%)

Muerte con <72h de vida 5 (3%) 9 (5%)

*p=0.04

Eventos adversos graves: 72h vs 120h

33.5ºC n=191

32ºC n=173

Arritmias 2 (1%) 8 (5%)

Acidosis refractaria 3 (2%) 4 (2%)

Sangrado activo 4 (2%) 3 (2%)

Eventos adversos graves: 33.5ºC vs 32ºC

72h n=185

120h n=179

P ajustada

HTP 47 (25%) 60 (34%) 0.13

Oxido N 45 (24%) 60 (34%) 0.07

ECMO* 10 (5%) 12 (7%) 0.52

Arritmia 2 (1%) 12 (7%) 0.02

Días de ingreso 22 +/- 15 26 +/- 34 0.002

Mortalidad en UCIN 20 (11%) 29 (16%) 0.12

Evolución en el Hospital: 72h vs 120h

*añadido post-hoc por el DSMC

33.5ºC n=191

32ºC n=173

P ajustada

HTP 48 (25%) 59 (34%) 0.06

Oxido N 46 (24%) 59 (34%) 0.03

ECMO* 7 (4%) 15 (9%) 0.005

Arritmia 5 (3%) 9 (5%) 0.21

Días de ingreso 22 +/- 16 26 +/- 34 0.21

Mortalidad en UCIN 22 (12%) 27 (16%) 0.47

Evolución en el Hospital: 33.5ºC vs 32ºC

*añadido post-hoc por el DSMC

Mortalidad por grupos

• 33.5ºC durante 72h: 7%

• 32ºC durante 72h: 14%

• 33.5ºC durante 120h: 16%

• 32ºC durante 120h: 17%

Resultados • La mortalidad al alta en los grupos de estudio era

superior al doble del grupo tratado con el

protocolo actual

• Análisis de futilidad: La probabilidad de encontrar

un beneficio estadísticamente significativo en el

tratamiento con hipotermia mas profunda o mas

prolongada para mortalidad intrahospitalaria es

• Seguimiento de los pacientes reclutados aun en

progreso

Conclusiones del estudio

• La mortalidad en los grupos de 32ºC o 120h eran

inferiores que en el estudio previo del NICHD (19%)

• La mortalidad en el grupo de 33.5ºC y 72h fue

inesperadamente baja!! (7%)

• Hipotermia a 32ºC se asoció a mas ON y ECMO.

• Hipotermia a 120h se asoció a mas arritmias

Conclusiones del estudio

• En niños de >36SG con EHI moderada o grave, la

hipotermia a mas profundidad o durante mas

tiempo comparada con hipotermia a 33.5ºC

durante 72h no redujo las muertes en la UCIN.

• Es necesario seguir utilizando los protocolos

establecidos

Resumen • Los cuidados antenatales y perinatales cada vez

son mejores.

• La experiencia dando hipotermia mejora el

pronóstico de los RN.

• La hipotermia sola no es suficiente neuroprotección

• Con los datos actuales, la hipotermia a 32ºC o

durante 120h no mejora los protocolos establecidos

• Estamos en la era de la Hipotermia plus

Potential mechanisms of brain injury andrepair unique to the newborn brain Signaling pathway maturation

Jensen et al, Int J Dev Neurosci 2002

Glutamate ReceptorsOntogeny• NMDA

– NR1– NR2A-low– NR2B-high

• AMPA/kainate– GluR1-4 (GluR2 lacking) WM and subplate early,

cortex at term

• Kainate– GluR5-7– KA1,2

• Metabotropic– Class I: mGluR1, 5– Class II: mGluR2, 3

– Class III: mGluR4, 6, 7, 8

Blockade of NMDA Receptors and Apoptotic Neurodegeneration

Ikonomidou et al. Science 283:70, 1999

Over representation of NMDA r during developmentNMDA r blockade

• Premature– Protects against

WMI in a rat modelof HI (p6 L-E rat)• Manning et al Ann

Neurol 2008

• Term– Protects against

stroke in aphotothromboticmodel-but givenpre-insult• Stieg et al Eur J

Pharm 1999

Muerte celular aguda-continuada: necrosis, apoptosis…

1er Fallo energético 2º Fallo energético

Re-modelaje n. Re-conexión n.

Hipotermia

Daño hipóxico-isquémico en el neonato a término

Pronóstico: - Intensidad del

insulto - Maduración

cerebral - Estado

antioxidante - Requerimientos

neurotrópicos - Localización en

el cerebro - Timing de

intervenciones terapéuticas

- Capacidad de síntesis de proteína/ARN

- Capacidad de reparación de ADN

Modificado de D Ferriero

Células de sangre de cordón (UCB)

• 1989 o Broxmeyer: la sangre de cordón posee células madre y

progenitoras

o Gluckman-Kurtzberg: primer trasplante en Anemia de Fanconi

• 2001 o Células de sangre de cordón poseen potencial neurológico

(neuronas, oligodendroglía, astrocitos…)

• 2005 o Resultados espectaculares en el trasplante en la enfermedad de

Krabbe

UCB en EHI (preclínicos) Insulto hipóxico isquémico

Muerte neuronal por excitotoxicidad

Inflamación

Apoptosis

Disrupción BHE

Activación astrocitos

Pronóstico con afectación funcional

Trasplante de UCB

Reemplazo celular (?) Supresión de la activación astroglial

Reducción de la infiltración de linfocitos, granulocitos y monocitos

Reducción de la microglía activa

Estimulación de la neurogénesis endógena

Reducción de la expresión de citoquinas

proinflamatorias Expresión de factores

neurotróficos

Neovascularización y angiogénesis

Recuperación de las funciones motoras y cognitivas

Autologous Cord Blood Cells for brain injury in

term newborns

Phase I open-label, single site, feasibility and safety study.

NCT00593242

Dr. Cotten

Criterios de inclusión

• Signos clínicos o bioquímicos de sufrimiento

perinatal

• Exploración neurológica de EHI moderada-grave

• Sangre de cordón disponible

Procedimiento • El obstetra obtiene consentimiento para obtener sangre

de cordón

• Nace el niño con sufrimiento

• Se recoge sangre de cordón

• Se valoran los criterios de inclusión

• El neonatólogo obtiene consentimiento para entrar en

el estudio

• Un técnico del estudio procesa la sangre de cordón

• Se pre-medica al niño con hidrocortisona a 12.5mg/m2

• Se administran dos dosis de aprox. 5ml/kg cada 24h

• Monitorización de constantes, efectos adversos, etc.

Población Características

Receptores de células N=23

Enfriados N=82

Valores p

Semanas de gestación 38 (34/40) 39 (34/41) NS

Peso al nacer (kg) 3130 (2120/4660) 3310 (1850/4840) NS

Desprendimiento placenta 1 (5) 9 (12) NS

Prolapso cordón 3 (13.6) 2 (2.7) NS

Registro poco tranquilizador 9 (40.9) 23 (31.5) NS

Cesárea 16 (70) 48 (58.5) NS

Nacido otro Hospital 6 (26.1) 73 (87.9) <0.001

PEG 1 (5) 7 (8.4) NS

GEG 2 (8.7) 6 (7.2) NS

Varón 10 (44) 56 (87.5) 0.05

Raza 50% afroamericanos

40% afroamericanos

Viabilidad

Media o N

Consentimiento sangre de cordón +/- 65%

Volumen recolectado (ml) 36 (3, 178)

# células recogidas (x 108) 4.8 (0.99, 48.3)

# células tras el procesado (x 108) 4.1 (0.97, 31.2)

Viabilidad de las células 99% (92, 100)

Tiempo hasta primera infusión ≤ 6h > 6h

25h (3.9, 220) 6 (26) 17 (67)

Número de infusiones 1 2 3 4

11 (48) 3 (13) 6 (26) 3 (13)

Volumen infundido (ml) 4.3 (1.1, 10)

Resultados al alta

Receptores de células

N=23 (%)

Enfriados N=83 (%)

Valores p

ECMO 3 (13) 5 (6) NS

Muerte 0 (0) 11 (13) NS

Medicación anticonvulsiva al alta

4 (17) 21 (30) NS

100% nutrición por succión al alta

19 (83) 57 (79) NS

Resultados seguimiento

Receptores de células

N=18 (%)

Enfriados N=46 (%)

Valores p

Supervivencia a los 15m

16 (89) 35 (76) 0.25

Supervivencia con las 3 areas del Bayley con > 85 al año de vida

13 (72) 19 (41) 0.05

Conclusiones

• La infusión de células de sangre de cordón en niños

con EHI moderada-grave tratados con hipotermia

es viable…

…aunque de compleja coordinación.

• La infusión de células de sangre de cordón en niños

con EHI moderada-grave tratados con hipotermia

es segura…

…hasta el momento.

Término vs pretérmino

• Aunque la lesión cerebral en el prematuro y el niño

a término son muy distintas, comparten

mecanismos celulares y moleculares.

o Excitotoxicidad y neuroinflamación

o Activación microglía

o Producción de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias

Efectos neuroprotectores de la Epo

• Estudio prospectivo, no ciego, fase I/II, de dosis altas de rEpo (500 – 1000 – 2500 U/Kg x 3 dosis)

• 30 prematuros (<1000g, ≤ 28 6/7 SG) y 30 controles

• 51/60 vivos al alta (25 Epo + 26 controles)

• 17 Epo y 18 controles acudieron a seguimiento a los 36m

• Resultados:

o Cognitivo: Epo 5.3 puntos más que el control (p=0.044)

o Motor: Epo 7.5 puntos más que el control (p=0.026)

Swiss Epo Neuroprotection Trial Group

Estudio multicéntrico, randomizado, doble

ciego y controlado con placebo

NCT 00413946

Dr. Fauchère

¿La Epo mejora el neurodesarrollo

en los RN muy prematuros?

• 26 0/7 – 31 6/7 SG

• 3000 U rhEpo/kg (1 ml/kg) vs NaCl 0.9% (1 ml/kg)

o Dosis 1: 0 – 3h

o Dosis 2: 12 – 18h

o Dosis 3: 36 – 42h

• Seguimiento a los 2 y 5 años

Resultados al alta

• No había diferencias significativas en: muerte, HIV I-

IV, LPV, ROP 1 – 4, Sepsis, ECN, DAP, DAP quirúrgico,

DBP (leve – moderada – grave), hemangiomas…

• Parámetros hematológicos:

o Hematocrito 7-10d (%) 47.3 44.7 p=0.002

o Reticulocitos 7-10d (G/I) 372.5 80.4 p=0.01

o Plaquetas 7-10d (G/I) 205.1 274.4 p=0.01

o Leucocitos 7-10d (G/I) 19.4 13.4 p=0.01

RM patológica a término

Epo n(%) N=77

Placebo n(%) N=88

Ratio ajustado al PN (95% CI)

P ajustada al PN

Lesión sustancia blanca

17 (22) 32 (36) 0.58 (0.35-0.96) 0.03

Aumento intensidad SB

2 (3) 10 (11) 0.20 (0.05-0.90) 0.04

Pérdida de SB periventricular

14 (18) 29 (33) 0.53 (0.30-0.92) 0.02

Lesión SG 5 (7) 17 (19) 0.34 (0.13-0.89) 0.03

Conclusión del estudio • La lesión neurológica de la prematuridad puede ser

reducida administrando Epo a dosis altas de

manera precoz

• La administración de Epo a estas dosis parece

segura a corto y medio plazo

• La administración de Epo a estas dosis aumenta el

número de reticulocitos y hematocrito

• A finales de 2015 saldrán los primeros resultados de

seguimiento a los 2 años y podremos valorar si es

efectivo

En una EHI grave la mejor

neuroprotección que podemos

ofrecer consiste en:

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