genes de alcoholismo y marcadores de psicopatía

Interacción entre genes de alcoholismo y marcadores de psicopatía

XIII Congreso Nacional de la SETLas Palmas, 10 de abril de 2008

Guillermo PonceUnidad de Alcoholismo y Patología Dual. Sº de Psiqui atríaHospital Universitario 12 de Octubre. MADRIDCIBERSAM

Alta prevalencia de adicciones en individuos antisociales

¿por qué son los antisociales más vulnerables a la adicción?

Frecuencia de Trastorno Antisocial de la personalidad (TAP) en población (1-4%)TAP con abuso/dependencia de alcohol: 14.3% (OR=21)TAP con abuso/dependencia de otras drogas: 17.8 % (OR=13.4)TAP con abuso/dependencia de opiáceos: 36.7% (OR=24.3)

Trastorno por alcohol en TAP: 73.6% (OR=21)- Dependencia: 51.5%- Abuso: 22.1%

Trastorno por otras drogas en TAP: 42% (OR=13.4)Trastorno por cualquier sustancia en TAP: 83.6% (OR=29.6)Trastornos por sustancias en población reclusa con TAP: 90%

Estudio ECA: Regier et al, 1990 (DIS-DSM-III, UM-CIDI-DSM-IIIR)

Existe una elevada comorbilidad entre adicciones y personalidad antisocial

Exceso de adicciones en personalidades antisociales

– Consecuencia psicosocial del trastorno de personalidad

• Transgresión, temeridad, socialización marginal…

– Efecto del TDAH• Alta prevalencia en adicciones

» (Wood et al, 83; Wilens et al, 94; Ponce et al, 2000)

• Características especiales de la adicción» (Carroll y Rounsaville, 93; Ponce et al, 2000)

• Conductas similares a los criterios de TAP

Los pacientes con TDAH pueden presentar comportamientos antisociales, pero no se caracterizan por una mayor psicopatía

ALCOHOLISMO, TDAH Y TRASTORNO ANTISOCIAL DE PERSONA LIDAD (TAP). EMPLEO DE LA ESCALA DE HARE (PCL-R) PARA DETERMINAC IÓN DE PSICOPATÍA EN PACIENTES ALCOHÓLICOS. Sánchez J, Ponce G, Jiménez-ArrieroMA, Mingote C, Denia C, Rubio G, Palomo T. I Congreso Europeo de ConductasAdictivas. Alicante, 2003.

0

10

20

30

40

50

60

NO TDAH TDAH

NO TAPTAP

*

0

10

20

30

40

50

60

NO TDAH TDAH

NO TAPTAP

*

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

NO TDAH TDAH

SF1 HARE<4SF1 HARE>4

Los pacientes con TDAH pueden presentar comportamientos antisociales, pero no se caracterizan por una mayor psicopatía

ALCOHOLISMO, TDAH Y TRASTORNO ANTISOCIAL DE PERSONA LIDAD (TAP). EMPLEO DE LA ESCALA DE HARE (PCL-R) PARA DETERMINAC IÓN DE PSICOPATÍA EN PACIENTES ALCOHÓLICOS. Sánchez J, Ponce G, Jiménez-ArrieroMA, Mingote C, Denia C, Rubio G, Palomo T. I Congreso Europeo de ConductasAdictivas. Alicante, 2003.

Exceso de adicciones en personalidades antisociales

– Consecuencia psicosocial del trastorno de personalidad

• Transgresión, temeridad, socialización marginal…

– Efecto del TDAH• Alta prevalencia en adicciones

» (Wood et al, 83; Wilens et al, 94; Ponce et al, 2000)

• Características especiales de la adicción» (Carroll y Rounsaville, 93; Ponce et al, 2000)

• Conductas similares a los criterios de TAP

– Factores etiopatogénicos comunes (genéticos )

Psicopatía y aprendizaje

Existe evidencia de una implicación de los sistemas cerebrales de aprendizaje en la psicopatía

•Ausencia de culpa: ausencia de castigo interno ante el sufrimiento causado a otros

–Dificultad para aprender del castigo•Alteración de los procesos de condicionamiento•Alteración en el procesamiento de emociones negativas

–Déficit de empatía

•Sensibilidad mayor a las recompensas inmediatas

•Búsqueda de sensaciones

Existe evidencia de una implicación de los sistemas cerebrales de aprendizaje en la psicopatía

•Ausencia de culpa como ausencia de castigo interno ante el sufrimiento causado a otros

–Dificultad para aprender del castigo–Déficit de empatía

•Sensibilidad mayor a las recompensas inmediatas

•Búsqueda de sensaciones

Alteraciones funcionales en estructuras relacionadas con sistemas de recompensa y aprendizaje:

a. Corteza frontal

b. Amígdala

Endofenotipos de la psicopatía

1. Niveles bajos de actividad de dopa-beta-hidroxilasa y MAO plaquetaria.

(Zuckerman et al, 89; Ellis, 1991)

2. Niveles bajos de 5-HIAA, de noradrenalina y sus metabolitos en orina

(Raine, 1993; Magnuson, 1985)

Endofenotipos de la psicopatía

3. Neuroimagen:a. Volumen reducido de la amígdalab. Reactividad de la amígdala disminuida al procesar palabras con sentido aversivo

(Kiehl y cols, 2001)

4. Disminución en marcadores biológicos de respuesta emocional ante estímulos aversivosa. Baja respuesta electrodermal

(Brennan et al., 1997; Raine, et al 1995; 1998

b. No potenciación del reflejo de parpadeo (Patrick, et al 1993; 1994)

Factores hereditarios comunes

Psicopatía Adicciones

SISTEMA DE APRENDIZAJE

• Heredabilidad en alcoholismo comprobada por estudios familiares, de gemelos y de adopción

» Cotton, 1979; Goodwin, 1988» Schuckit, 1981» Goodwin et al, 1973 y 1975

• Heredabilidad en drogadicción comprobada por estudios familiares, de gemelos y de adopción

» Rounsaville et al, 1991; Merikangas et al, 1998» Grove et al, 1990» Cadoret et al, 1986 y 1995

Herencia y adicciones:Valores de heredabilidad para las adicciones entre 40 y 75%

Herencia y adicciones:Marcadores genéticos en adicciones

• Variantes genéticas que afectan el aprendizaje basado en recompensa: SISTEMA DOPAMINÉRGICO

– El alelo A1 del polimorfismo TaqI-A ha sido el más consistentemente asociado con alcoholismo

• (Blum y cols, 1990; Noble y cols, 2003)

– La presencia del alelo A1 se ha asociado también a: • otras adicciones (Noble et al, 93; Comings y cols, 96)

• rasgos impulsivos de carácter (Comings y cols 96; Noble y cols, 98)

• Rasgos fisiológicos relacionados con el sistema dopaminérgico

– Número de receptores D2 en estriado (Hietala y cols, 1994)– Niveles de Ac. Homovanílico en orina (Ponce y cols, 2003)– Alteraciones de la onda p300 (Noble y cols, 94; Hill y cols, 98)

Herencia y psicopatía:Elevada heredabilidad en trastorno antisocial y psicopatía

•Estudios familiares, de gemelos y de adopción•(Cadoret y cols, 1980, 1991)

•Mayor concordancia en gemelos monocigóticos (51%) que en dicigóticos (22%)

•(McGuffin y Gottesman, 1985)

•Alta heredabilidad de rasgos de frialdad emocional•(Viding y cols, 2005)

Genetic and environmental bases of childhood antisocial behavior: a multi-informant twin study.

Baker LA, Jacobson KC, Raine A, Lozano DI, Bezdjian SJ Abnorm Psychol. 2007 May;116(2):219-35 .

605 familias de gemelos o tripletes

Informadores múltiples (familia, cuidadores, profesores y autoinforme)

Factor de heredabilidad: 0.96

Psychol Med. 2007 Jan;37(1):15-26.

A common genetic factor explains the association between psychopathic personality and antisocial

behavior.Larsson H, Tuvblad C, Rijsdijk FV, Andershed H, Grann M,

Lichtenstein P.

1480 parejas de gemelos

Factor genético común para Rasgos Psicopáticos y comportamiento antisocial

Factor ambiental compartido sólo para comportamiento antisocial

• Alcoholismo y TAP– Asociación con rasgos de gravedad en alcohólicos

antisociales. • Hill y cols.(1999)

– Asociación con inicio temprano de síntomas de TAP. • Bau y cols. (2000)

– Más frecuente A1 en alcohólicos con TAP comórbido• Lu y cols. (2001)

Herencia y psicopatía:El TaqI-A en trastornos antisociales

• El alelo TaqI-A1 es más prevalente en alcohólicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comórbido (Ponce et al, 03)

• El alelo A1 se asocia con puntuaciones más altas en el factor 1 de la escala de psicopatía Psychopathy-Checklist-Revised (PCL-R) (Jiménez-Arriero, 04)

• En alcohólicos varones existe un efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y otras variantes genéticasrelacionadas con el sistema dopaminérgico en la expresión de rasgos psicopáticos ( Hoenicka et al, 2007)

TaqI-A y trastornos antisociales

Estudios de nuestro equipo

• El alelo TaqI-A1 es más prevalente en alcohólicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comórbido (Ponce et al, 03)

• El alelo A1 se asocia con puntuaciones más altas en el factor 1 de la escala de psicopatía Psychopathy-Checklist-Revised (PCL-R) (Jiménez-Arriero, 04)

• efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y variantesgenéticas de los genes CNR1 y FAAH en la expresiónde rasgos psicopáticos ( Hoenicka et al, 2007)

TaqI-A y trastornos antisociales

Estudios de nuestro equipo

• El alelo TaqI-A1 es más prevalente en alcohólicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comórbido (Ponce et al, 03)

• El alelo A1 se asocia con puntuaciones más altas en el factor 1 de la escala de psicopatía Psychopathy-Checklist-Revised (PCL-R) (Jiménez-Arriero, 04)

• efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y variantesgenéticas de CNR1 y FAAH en la expresión de rasgospsicopáticos ( Hoenicka et al, 2007)

TaqI-A y trastornos antisociales

Estudios de nuestro equipo

7,6

0,7

5,6

8,4

2,6

5,5

10

3,8

5,8

13,6

6,57,5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

PCL-R total PCL-R factor 1 PCL-R factor 2

Abscence of risk genotype

One risk genotype

Two risk genotypes

Three risk genotypes

Comorbid Psychopatic Traits in Spanish male alcoholic p atients are associated to the additive effect of the presence of the A1 together with CNR1 and FAAH gene variantsHoenicka et al, Neurotoxicity Research 2007

137 pacientes varones alcohólicos agrupados según el número de genotipos de riesgo

Interacciones genéticas

El polimorfismo TaqI-A en el gen ANKK1 , y su relación con el receptor D2

–Diferencias en la producción de receptores ( CC vs. CT/TT)–Densidad receptorial atribuida al alelo A1 se asocia con C957T

Duan y cols, 2003; Hirvonen y cols, 2004

1 2 3 456 7 8

ANKK1 gene

TaqIA

5’8 5 4 3 2 17

DRD2 gene

63’

5’

C957T

El polimorfismo TaqI-A en el gen ANKK1 , y su relación con el receptor D2

–Diferencias en la producción de receptores ( CC vs. CT/TT)–Densidad receptorial atribuida al alelo A1 se asocia con C957T

Duan y cols, 2003; Hirvonen y cols, 2004

•Asociación con actividad de L-decarboxilasa

Laakso y cols, 2005

1 2 3 456 7 8

ANKK1 gene

TaqIA

5’8 5 4 3 2 17

DRD2 gene

63’

5’

C957T

0369

1215182124

PCL-R total PCL-R factor 1 PCL-R factor 2

Pun

tuac

ión

p < .001 p < .001 p = .003

9.0

2.9

5.4

7.9

2.94.4

11.7

3.9

6.6

19.7

8.19.5

no A1 CC ambos no A1 CC ambos no A1 CC ambos

DRD2 and ANKK1 genotype in alcoholic patients with psych opathictraits: Association and interaction studyPonce G, Hoenicka J, Jiménez-Arriero MA, Rodríguez-Ji ménez R, AragüésM, Martín-Suñé N, Huertas E, Palomo T. Br J of Psychia try, 2008

La presencia de ambos genotipos de riesgo se asocia a puntuación más elevada en la PCL- R

% TDP

1316

11

63

0

20

40

60

ninguno Sólo A1 Sólo CC ambos

p < .001

La presencia de ambos genotipos de riesgo se asocia con prevalencia

más elevada de TDP

DRD2 and ANKK1 genotype in alcoholic patients with psych opathictraits: Association and interaction studyPonce G, Hoenicka J, Jiménez-Arriero MA, Rodríguez-Ji ménez R, AragüésM, Martín-Suñé N, Huertas E, Palomo T. Br J of Psychia try, 2008

Alcoholismo

+

psicopatía

CC A1

PSICOPATÍA

CC A1

CC A1

CC A1

X, Y, Z

psicopatía

Alcoholismo

EN

psicopatía

R, S, T

alcoholismo

psicopatía

EN

Vulnerables al alcoholismo

AccumbensCorteza órbito-frontal

ÁreategmentalventralDopamina amígdala

Posibilidades de interacción

• Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos– Conjunción de polimorfismos que determinan menor actividad

(Kraschewski et al, 2009)– TaqI-A está en desequilibrio con polimorfismos funcionales del

DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

• Interacción de la función de sus productos– C957T se relaciona con el número de receptores (Hirvonnen et

al, 2007)– ANKK1 se relaciona con ¿producción dopaminérgica?

¿equilibrio receptores pre/post?

• ¿Interacción de los fenotipos?

Posibilidades de interacción

• Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos– Conjunción de polimorfismos que determinan menor actividad

(Kraschewski et al, 2009)– TaqI-A está en desequilibrio con polimorfismos funcionales del

DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

• Interacción de la función de sus productos– C957T se relaciona con el número de receptores (Hirvonnen et

al, 2007)– ANKK1 se relaciona con ¿producción dopaminérgica?

¿equilibrio receptores pre/post?

• ¿Interacción de los fenotipos?

Posibilidades de interacción

• Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos– Conjunción de polimorfismos que determinan menor actividad

(Kraschewski et al, 2009)– TaqI-A está en desequilibrio con polimorfismos funcionales del

DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

• Interacción de la función de sus productos– C957T se relaciona con el número de receptores (Hirvonnen et

al, 2007)– ANKK1 se relaciona con ¿producción dopaminérgica?

¿equilibrio receptores pre/post?

• ¿Interacción de los fenotipos?

Estudios endofenotípicos

Hirvonnen et al, 2005 Frank et al, 2007

C957T y variación en el condicionamiento aversivo(aprendizaje del castigo)

C957T DRD2 SNP

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 e 1 2 3 e e e e

CC CT/ TT

CS+

CS-

DIFFERENTIAL CONDITIONING

+ +Aversiveshock

Neutraltone

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 e 1 2 3 e

CC CT

SQ

RT

[1 +

PC

SC

R]

CS+

CS-

TEST TRIALS

TaqIA ANKK1 SNP

* *

C957T y variación en el condicionamiento aversivo(aprendizaje del castigo)

Huertas et al, in press

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

A1+A2A2

Variación media de la respuesta de parpadeo ante la visión de imágenes con carga afectiva, en porcentaje respecto a la respuesta ante imágenes neutras

Polimorfismo TaqI-A de ANKK1 y modulación afectiva del reflejo de sobresalto

Imág

enes

ne

gativ

as d

e am

enaz

a

Imág

enes

ne

gativ

as d

e em

patía

Imág

enes

ne

gativ

as

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

A1+A2A2

Imág

enes

ne

gativ

as d

e am

enaz

a

Imág

enes

ne

gativ

as d

e em

patía

Imág

enes

ne

gativ

asVariación media de la respuesta de parpadeo ante la visión de imágenes con carga afectiva, en porcentaje respecto a la respuesta ante imágenes neutras

0,2020,1230,007SigU de M-W

14,32 %15,74 %16,16 %A2A2N=7

-14,97 %-6,49 %-10,65 %A1+N=5

%EMPA%AMEN%NEGA

LOS PORTADORES DEL ALELO A1 PRESENTAN UNA INHIBICIÓ N DEL REFLEJO DE SOBRESALTO ANTE LA VISIÓN DE IMÁGENES CO N CARGA EMOCIONAL NEGATIVA

No hay diferencias en la respuesta a las neutras.

No se encuentran diferencias, ni tendencia, con C957T

RELATION BETWEEN THE MACHIAVELLISM AND THE GENES DRD2 AND ANKK1 IN A GROUP OF

SEEMINGLY HEALTHY INDIVIDUALS.

• 79 individuos controles• No asociación TaqI-A con puntuación

escala MACH-IV• Puntuación más alta en los portadores del

genotipo CC para C957T (p=0.02)

conclusiones

• En el alcoholismo y la psicopatía pueden estar implicados los mismos sistemas cerebrales

• Existen marcadores genéticos comunes para alcoholismo y psicopatía

• Los genes ANKK1 y DRD2 pueden estar relacionados a nivel fisiológico

• ANKK1 y DRD2 pueden intervenir de forma diferencial en las funciones de aprendizaje

• Las interacciones entre estos marcadores pueden ser múltiples, complejas y dificultar la detección