fisiología del metabolismo fosfocalcico calcificación vascular

•Fisiología del Metabolismo Fisiología del Metabolismo fosfocalcicofosfocalcico

•Calcificación vascularCalcificación vascular

CalcioCalcio

FósforoFósforo

ParatormonaParatormona

Vitamina DVitamina D

Relación entre nutrientes y hormonas involucrados en el

metabolismo óseo

Relación entre nutrientes y hormonas involucrados en el

metabolismo óseo

FGF 23FGF 23FGF 23FGF 23

Metabolismo Normal Metabolismo Normal

CálcioCálcio

99% -99% - Hueso, unido a fosfatos: Cristales de hidroxiapatita

1% -1% - Dientes, tejidos blandos y espacio extracelular

Representa 1Kg de peso en un individuo de 70 Kg

Manutención de la estructura ósea y de los dientes

Transmisión de impulsos nerviosos Manutención de la presión sanguínea

Contracción muscular Coagulación sanguínea

DistribuciónDistribución

FuncionesFunciones

Valores séricos en individuos sanosValores séricos en individuos sanos Calcio total = 8,8 a 10,6 mg/dl Calcio iónico = 1,11 a 1,40 mmol/l

Heces800 mg/día

CALCIO EXTRACELULAR

Filtración 10.000 mg/día

Balance de CalcioBalance de CalcioIngesta de calcio 1000 mg/día

Secreción 100

mg/día

Absorción300

mg/día

Reabsorción 9.800 mg/dia

Incorporación 500 mg/día

Reabsorción300 mg/día

Orina 200 mg/día

[Ca2+] intraluminal

Fluj

o tr

anse

pite

lial

Ca Ca 22+ Ca Ca 2+2+

Vitamina D

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+ Ca 2+

Ca 2+

ABSORCIÓN (20-70%)

Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+

INGESTA

HECES

Ca 2+Ca 2+

Na +

Na +

Ca 2+

60%

Ca 2+

25%

Ca 2+

8-10%

Ca 2+

1-3%

PTH

Absorción de Calcio Renal

TCP 60%

90% en forma paracelular

10% transcelular

Asas henle 25%

50% transcelular

50% en forma paracelular.La fuerza impulsora es el voltaje positivo q tiene la luz a traves de la salida del potasio secundario a la bomba Na K 2 cl.

TCD 8%

100% de la absorción es transcelular, por transportes Na-Ca y por canales de Ca voltaje dependientes (parecido al intestino)

Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+Ca 2+

Na +Na +

Na-Cl

85% -85% - Esqueleto y dientes Esqueleto y dientes

14% -14% - Intracelular (tejidos blandos) Intracelular (tejidos blandos)

1% -1% - Fluido extracelular Fluido extracelular

Representa Representa 700g700g del peso corporal del peso corporal

Distribución Distribución

FósforoFósforo

Manutención de la estructura ósea y de los Manutención de la estructura ósea y de los dientesdientes

Equilibrio ácido básicoEquilibrio ácido básico DNA y RNADNA y RNA

EnergíaEnergía Membrana celularMembrana celular

FuncionesFunciones

Valores séricosValores séricos

El Fósforo inorgánico tiene importancia El Fósforo inorgánico tiene importancia clínicaclínica

Valores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dlValores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dl

Balance de FósforoBalance de Fósforo

Heces300 mg/día

FÓSFOROEXTRACELULAR

Filtración 7.000 mg/día

Ingesta de Fósforo 800 a 1400 mg/día

Secreción 200

mg/día

Absorción1100 mg/día

Absorción6.200 mg/día

Incorporación 350 mg/día

Reabsorción350 mg/día

Orina 800 mg/día

+

+ +

+

++

+

++

++

+

+++ +

+

++

+

Vitamina D

HPOHPO4422--

HPOHPO442-2-

HPOHPO442-2-

2 Na2 Na++

HPOHPO442-2-

Absorción intestinal de fósforoAbsorción intestinal de fósforo

HPO42-

20%

HPO42-

75%

HPO42-

HPO42-

PTH

Función principalFunción principal Mantener las concentraciones intra yMantener las concentraciones intra y extracelulares de calcio y fósforo extracelulares de calcio y fósforo

Absorción intestinal de Ca y PHuesHues

oo Provisión de Ca y P para la mineralización

Vitamina D: 1,25 dihidroxi D3 Vitamina D: 1,25 dihidroxi D3

IntestinIntestinoo

Inmunológica y antiproliferativa en varios tejidos, y células

AccionesAcciones

Otras funcionesOtras funciones

Dietética

pocos alimentos - aceite de hígado de pescado- grasa de pescado- alimentos fortificados

Piel A través del sol:es la principal fuente

Vitamina DVitamina D

7-dehidrocolesterol (piel)

fotonesultravioletas

Pre colecalciferol

Colecalciferol (vitamina D3)

hígado

25-hidroxivitamina D (calcidiol)

riñon

1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol)

(1-hidroxilasa)

(25 hidroxilasa)

Vitamina DVitamina D

Sobre el huesoSobre el hueso: • 1,25(OH)2D3 estimula la mineralización ósea.

• Sobre los osteoblastos actúa favoreciendo la síntesis de osteoclastina e incrementando la actividad de los recetores para factores de crecimiento.

• Induce la liberación de osteoclastos un factor estimulador producido por los osteoblastos.

• Estimulador de la reabsorción ósea.

Sobre RiñónSobre Riñón::• Autorregulación, a través de la 25(OH)D3-1-hidroxilasa

Sobre el IntestinoSobre el Intestino: • Estimula la absorción

intestinal de calcio y fosfato.

• Acción mediada por una proteína ligadora de calcio, calbindina D.

Calcitriol y PTHCalcitriol y PTH

• Células principales de la paratiriodes posee receptores para 1,25 (OH)2D3, los niveles elevados inhibe síntesis PTH

Otras acciones:Otras acciones:

•Diferenciaciones de los células hematopoyeticas.•Estimula maduración células de la epidermis.•Inhibe crecimiento de algunos tumores.

Distribución del receptor de Distribución del receptor de Vitamina DVitamina D

Andress DL KI , 69:33, 2006

Proteínas Reguladas por la Vitamina DProteínas Reguladas por la Vitamina D

Andress DL KI , 69:33, 2006

NEJM 2008

Acciones extraoseas de la VIT DAcciones extraoseas de la VIT D

Kidney Int 72, 1004–1013;2007

Kidney Int 72, 1004–1013;2007

PTHPTH

• La PTH (hormona paratiroidea activa) es un péptido constituído por 84 AA

Paratormona (PTH)Paratormona (PTH)ParatiroidesParatiroides

Manutención de la calcemia normalManutención de la calcemia normal

• Incrementa excreción de Incrementa excreción de fosfatosfosfatos

• Estimula reabsorción Estimula reabsorción calcicalcioo

Valores séricos normales de PTH: 10 a 65 (70) pg/ml

• Síntesis de 1,25 Síntesis de 1,25 dihidroxivitamina Ddihidroxivitamina D

Función principalFunción principal

• Reabsorción de calcio, disminuye Reabsorción de calcio, disminuye susu excreción urinaria excreción urinaria

Receptor de Cálcio

EN LA CELULA PARATIROIDEA

NÚCLEO

MITOCONDRIA

GOLGI

LISOSOMA

RETÍCULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO

ADN

ARNm

PreProPreProPTHPTH

ATP

PTHPTH

ProProPTHPTHPTHPTHPTPT

HHPTPTHH

GRÁNULOS SECRETORESGRÁNULOS SECRETORES

Mecanismos de AcciónMecanismos de Acción

• La PTH se une a receptores de en las células efectoras. Se producen dos tipos de acciones:

– Estimulación de la adenilciclasa con aumento del AMPc en la célula

– Modificación de la permeabilidad en la membrana que determina el ingreso de calcio.

Regulación - PTHRegulación - PTH

• [ ] Ca +2 en el liquido extracelular• El descenso de calcemia (fracción iónica) elevación

de lo niveles plasmáticos.• Controlar la homeostasis del calcio, sobre el hueso y

riñon e indirecta sobre el intestino.• Evita a Hipocalcemia.

Sobre el hueso:• Posee acciones contrapuestas sobre el tejido óseo• Tiene efecto anabólico, favoreciendo la formaciones de

hueso nuevo (ppalmente la estimulación intermitente estimula la formación ósea)

• Predominante acción estimuladora (estimulación continua) de la absorción ósea– La PTH incrementa la diferenciación de las células precursoras

hacia osteoclastos, aumentando su numero– La PTH estimula la actividad de los osteoclastos.

• No existen receptores en estas células, si en osteoblasto

Primero solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgánica

Sobre el riñón:

• La PTH  estimula la reabsorción tubular de calcio disminuyendo su excreción por orina.

• Potencia la resorción de magnesio en la rama ascendente del asa de Henle.

• Estimula sintesis de 25-OH-vitamina D-1-hidroxilasa. (mitocondrias)

• Cataliza formaciones del metabolito de Vit D

• Inhibe la reabsorción de fosfato.

• El incremento de la fosfaturia tiende a prevenir la formación de fosfato de calcio que se depositarían en los tejidos blandos, reduciendo el efecto hipercalcemiante.

Sobre el intestino:

• Actúa indirectamente al estimular la síntesis renal de la 1,25-dihidroxi-vitamina D3

• Favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato en forma indirecta

FGF 23 FGF 23

(Fibroblast Growth Factor)(Fibroblast Growth Factor)

Fibroblast Growth Factor 23Fibroblast Growth Factor 23 FGF23 FGF23

•Hormona circulante

•Fosfatonina – Promueve a la fosfaturia

•Regulado por:– Fósforo dieta

– Vitamina D (directo)

– PTH (indirecto)

– Cálcio (?)

FGF 23FGF 23• Disminuye P sérico

• Down-regulation do co-transportador Na-P• Aumenta excrecion de P• Mecanismos similares a la PTH

• Disminuye calcitriol• Inhibe 1a-hidroxilase• Mecanismo opuesto a la PTH

PCalcitriol

PTH

FGF23

P

PROXIMAL TUBULE

LUMEN

FGFR FGF23P

↓1α(OH)asa mRNA

NPT2a,c

NPT2a,c

↓1α(OH)2D3

↓P

KLOTHO

↑1α(OH)2D3

↑P

GFR (ml/min)

100 8595 75 65 55 45 35 25 15

400

300

200

100

40

30

20

10

0

Intact PT

H (pg/m

l)Cal

citr

iol (

pg/m

l)

1 2 3 4 5

FGF23

PTH

calcitriol

GFR (ml/min)

100 8595 75 65 55 45 35 25 15

400

300

200

100

40

30

20

10

0

Intact PT

H (pg/m

l)Cal

citr

iol (

pg/m

l)

1 2 3 4 5

FGF23

PTH

calcitriol

FGF 23 Calcitriol e PTH

Llach F & Velasquez Forero F. (2001) AJKD 38:1-17)

• 177 pacientes não DM; • 53 meses • progressores (diálise ou 2x creat)

Gutierrez, NEJM, 2008

FGF 23 y Mortalidad

Gutierrez et al NEJM, 2008

HIPERCALCEMIANTE Absorción intestinal Resorción ósea

HIPOCALCEMIANTE

Absorción intestinal

HIPERFOSFATÚRICA

FORMACIÓN HUESO

HIPERCALCEMIANTE

Síntesis vitamina D

Proteínas plasmáticas

RESORCIÓN ÓSEA

HIPERCALCEMIANTE

Absorción intestinal

SÍNTESIS HUESO

CalcioCalcio FósforoFósforo

VitaminaVitamina D D PTHPTH

FGF 23FGF 23

Metabolismo en la Insuficiencia Renal

Crónica

Metabolismo en la Insuficiencia Renal

Crónica

1,25 (OH)2 Vit D

Absorción

Secreción

1,25 (OH)2 Vit D

Absorción

Secreción

1,25 (OH)2 Vit D

CÁLCIO EXTRACELULAR

Absorción

Secreción

PTH

1,25 (OH)2 Vit D

CÁLCIO EXTRACELULAR

Absorción

Secreción

PTH

Resorción

1,25 (OH)2 Vit D

absorcion

CÁLCIO EXTRACELULAR

Ingesta de fósforo

heces

Absorción

Secreción

PTH

1,25 (OH)2 Vit D

absorción

FÓSFORO EXTRACELULAR

Absorción

Orina

Filtracion Resorción

Osteodistrofia RenalOsteodistrofia Renal

Conjunto de alteraciones osteo-articulares secundarias a las Conjunto de alteraciones osteo-articulares secundarias a las modificaciones del metabolismo fosfo-calcico en pacientes modificaciones del metabolismo fosfo-calcico en pacientes

con IRC.con IRC.

Clasificación: Según la remodelación ÓseaClasificación: Según la remodelación Ósea

Enfermedad Ósea de Alto remodeladoEnfermedad Ósea de Alto remodelado::

•Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)

Enfermedad ósea de Bajo remodeladoEnfermedad ósea de Bajo remodelado

•OsteomalaciaOsteomalacia

•Enfermedad ósea adinámicaEnfermedad ósea adinámica

Enfermedad MixtaEnfermedad Mixta

.

Remodelación osea

Estímulo mecanico

Estímulos hormonales

Remodelación osea

Osteoclastos

Resorción osea

Remodelación osea

Osteoblastos

Remodelación osea

Formacion de matriz osteoide

Trabécula óssea

Remodelación osea

Mineralización de matriz osteoide

Remodelación osea

Matriz osteoide

Mineralización de matriz osteoide

Final de la Remodelación osea

Marrow ↓

Osteocytes

TRABECULAR BONE

Osteocyte

network

Osteoclast

Osteoblasts

TRABECULAR BONE

Marrow ↓

RANKL signalRANKL

surface

markers

FGF23

Pre-osteoclasts

Osteoclast

Enfermedad Ósea de Alto remodelado:

Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)

PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA RENALRENAL

FILTRACION GLOMERULARFILTRACION GLOMERULAR

HIPERFOSFATEMIAHIPERFOSFATEMIA

1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D

1-25 (OH)1-25 (OH)22VITAMINA DVITAMINA D

RESISTENCIA PARATIROIDEA A LA 1-25 (OH)RESISTENCIA PARATIROIDEA A LA 1-25 (OH)22VITAMINA DVITAMINA D

ABSORCION INTESTINAL DE CALCIOABSORCION INTESTINAL DE CALCIO

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIOHIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

REABSORCION OSEA-OSTEITIS FIBROSAREABSORCION OSEA-OSTEITIS FIBROSA

•EL exceso de PTH causa fibrosis medular, expansion osteoide , aumento del número de osteoclastos y de la superficie reabsortiva

Enfermedad Ósea de Bajo remodelado:

Osteomalacia

Enfermedad ósea adinámica

OsteomalaciaOsteomalacia

Desorden en la mineralizacion de la matriz Desorden en la mineralizacion de la matriz oseaosea

Deficiencia de Vitamina DDeficiencia de Vitamina D Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi, Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi,

hipofosfatemia ligada al X )hipofosfatemia ligada al X ) Desordenes de la matriz osea Bone matrix Desordenes de la matriz osea Bone matrix

disorders (Fibrogenesis imperfecta)disorders (Fibrogenesis imperfecta) Aluminio.Aluminio.

Dolor oseo,debilidad proximal muscular Dolor oseo,debilidad proximal muscular

Looser’s zones Looser’s zones (fracturas espontaneas(fracturas espontaneas multiples)multiples)

Aumento de tejido osteiodeAumento de tejido osteiode

Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de VitD, Bajo Ca2+, aumento de FALVitD, Bajo Ca2+, aumento de FAL

Osteomalacia

NormalNormal

OsteomalaciaOsteomalacia

AluminioAluminio Aluminio de la dieta Aluminio de la dieta Otros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminioOtros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminio Efectos :Efectos :

1.Anemia (microcitica)1.Anemia (microcitica)

2.Encefalopatia (apraxia, demencia)2.Encefalopatia (apraxia, demencia)

3.Supresion de la PTH (Enf osea adinamica)3.Supresion de la PTH (Enf osea adinamica)

4. Hueso 4. Hueso Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alt en la Proliferacion celular, Enf Osea adinamicaAlt en la Proliferacion celular, Enf Osea adinamica

Reduccion de la formación trabecular Reduccion de la formación trabecular del hueso y la resorcióndel hueso y la resorción

Enfermedad ósea adinámica

Enfermedad ósea adinámica

Causas

Intoxicación por AluminioIntoxicación por Aluminio

CarencialCarencial

Excesso de vitamina DExcesso de vitamina D

HipercalcemiaHipercalcemia

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

Edad avanzadaEdad avanzada

CAPDCAPD

PTHPTH

Inhibicion de la PTHInhibicion de la PTH

Toxicidad por aluminioToxicidad por aluminio

A diferencia de la osteomalacia no hay A diferencia de la osteomalacia no hay aumento del osteoide o hueso aumento del osteoide o hueso descalcificado.descalcificado.

Thai Study – 56 patients, bone biopsyThai Study – 56 patients, bone biopsy 41% adynamic bone disease41% adynamic bone disease 29% hyperparathyoidism29% hyperparathyoidism 20% mixed20% mixed 4% osteomalacia4% osteomalacia

Changsirikulchai S et al, J Med Assoc Thai 2000; 83: 1223Changsirikulchai S et al, J Med Assoc Thai 2000; 83: 1223

Prevalencia de la osteodistrofia en pacientes en HD