farmacología reacciones adversas a los medicamentos 2007

Reacciones adversas al medicamento

y Farmacovigilancia

René Castillo Flores

Licenciado Universidad de Chile

Docente Universidad Santo Tomás

Diplomado Salud Familiar de la UFRO

Diplomado en Docencia Universitaria de la UST

Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile

Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

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Desde mediados de los cuarenta la práctica médica ha cambiado radicalmente:

“Antibióticos, drogas cardiovasculares,

neurológicas, antineoplásicas,

psiquiátricas, respiratorias, cutáneas,AINE, ansiolíticos

e hipnóticos”.

A diferencia de los medicamentos del primer

cuarto de siglo, estos pueden modificar

profundamente la fisiología del organismo.

Historia

Se emplean en el mundo más de 10.000 productos

farmacéuticos con finalidades terapéuticas.

El consumo de medicamentos a nivel mundial se ha triplicado

estos últimos 10 años.

La explosión terapéutica a llevado a grandes avances, pero

este progreso se ha acompañado también de accidentes,

obligando a una mayor seguridad en la administración.

Historia

47 años para descubrir que la Amidopirina

era capaz de producir RAM graves

(depresor de la medula osea).

A principios de los 70 el desastre

terapéutico con la Talidomida, provocó una

epidemia de focomelia entre las madres que

la tomaron durante el embarazo.

Historia

Focomelia por Talidomida

Historia

Nueva percepción respecto al riesgo de los medicamentos.

Modificación de la legislación de los diferentes países.

Formación de los “Comités de seguridad de Medicamentos”.

La OMS crea el “Centro Mundial de Monitoreo de Medicamentos”, centralizando la información sobre seguridad de estos.

¿Cómo definimos reacción adversa?

“RAM es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras

la administración de un fármaco a las dosis normales

utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, el

diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o

para la modificación de una función fisiológica”

¿Cuál es la Importancia de las RAM?

Frecuente causa de

abandono de la

medicación.

Disminuyen la adhesión

al tratamiento.

Aumento de los costos

económicos globales.

Aumentan la duración y el costo de la

internación*.

Deterioran la calidad de

vida, la relación médico

paciente

(*) JAMA 1997; 277 : 301-306

10 al 20% de los

pacientes ingresados

al hospital presentan

0,24% al 0,9%

muertes por RAM

Incidencia creciente

pacientes presentan

algún tipo de RAM

¿Cuál es la Importancia de las RAM?

Factores de riesgo de RAM

Historia previa de RAM.

Edades extremas

(neonatos, ancianos)

Polifarmacia

Patologías previas o

concomitantes: hepáticas, renales,

cardíacas (afectación del

clearance).

Dosis empleada.

Factores de riesgo de RAM

Factores genéticos: Relación entre polimorfismo y las RAM.

Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa (G6PD) y N-Acetiltransferasa

Polimorfismo de los transportadores de medicamentos

Polimorfismo de las enzimas metabolizadoras

Polimorfismo en los receptores o blanco de los medicamentos

Género

Medicamentos más frecuentes de RAM

Drogas cardiovasculares

Antimicrobianos AINES

Existen dos tipos de reacciones adversas:

Reacción

adversa tipo

Reacción

adversa tipo

Clasificación de las RAM

El episodio se debe al mecanismo de acción del medicamento.

Si se trata la HTA y el efecto es que el paciente se desmaya o sufre un infarto agudo de miocardio por baja de la presión en los vasos cardíacos.

Alrededor de 75% de todas las reacciones adversas se deben a este tipo de mecanismo.

Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.

Reacción adversa tipo A:

La reacción tiene su origen en que el medicamento estimula el sistema inmune.

Al estimular el sistema inmune, ocurre una serie de episodios que pueden llevar a la destrucción del cuerpo. (shock anafiláctico).

Numerosas enfermedades se originan en el sistema inmune estimulado por medicamentos.

Todos saben que la formación de leucocitos, eritrocitos, monocitos se puede medir en sangre, pero la misma reacción ocurre también en el pulmón y lleva a fibrosis, a síndrome de distrés respiratorio agudo.

A nivel cardíaco, se puede producir miocarditis, pericarditis; en el cerebro se puede presentar encefalitis; en el tejido conectivo puede aparecer miositis, etc.

Reacción adversa tipo B:

75% 25% Frecuencia

Clasificación y Mecanismo de las RAM

Reacciones adversas no relacionadas con la dosis Mecanismos inmunológicos

Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.

Reacciones de tipo II De carácter de carácter citotóxico.

Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos

Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.

Clásicamente se diferencian cuatro tipos:

a) Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.

El fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o leucocitos basófilos.

Esta reacción provoca mecanismos de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.).

Clínicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafiláctico.

a) Reacciones de tipo I De carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata.

Algunos fármacos, como los contrastes radiológicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas a las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo

inmunológico en su producción.

Penicilina Vacunas

b) Reacciones de tipo II De carácter de carácter citotóxico.

Se producen, por consiguiente, hemólisis,

trombopenia o agranulocitosis.

Penicilina Quinidina Sulfonamidas Metildopa.

Se suma el complemento que es

activado y produce la lisis celular.

Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA)

interactúan con el hapteno farmacológico que se

encuentra unido a la membrana de una célula, por lo

general un hematíe, una plaqueta o un leucocito

c) Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos

Enfermedad del suero

Penicilina. Hidralazina. Procainamida Isoniacida. Fenitoina.

Puede aparecer desde unas horas después de la administración del fármaco hasta varias semanas después, lupus eritematoso, vasculitis, anemia hemolítica, (agranulocitocis, púrpura trombocitopénica).

El anticuerpo IgG- IgM se combina con el hapteno

farmacológico en la propia circulación

c) Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.

El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos

que se infiltran en los tejidos.

Cuando el linfocito entra en contacto con el

antígeno, desencadena una reacción inflamatoria

tisular.

A éste pertenecen las dermatitis por contacto y

fotodermatitis.

Mediada por linfocitos T

Otras reacciones a medicamentos Reacciones dermatológicas retardadas

Exantema macropapular, morbiliformeo eritematoso.

Dermatitis exfoliativa. Reacciones de fotosensibilidad.

Eczema.

Ejemplos de agentes

causales:

Penicilinas.

Sulfonamidas.

Otras reacciones a medicamentos.

Reacciones de hipersensibilidad

hepática

Reacciones de necrosis

hepatocelular o de hepatitis.

Reacciones colestáticas.

Ejemplos de agentes causales

Halotano Sulfonamidas Fenotiacinas Fenitoina Isoniacida

Reacciones de hipersensibilidad

pulmonar:

Neumonitis alveolar o intersticial.

Neumonitis con fiebre,

exentema y eosinofilia.

Ejemplos de agentes

causales:

Nitrofurantoina.

Sulfasalazina.

Meningitis aséptica

Generalmente desaparece en menos de 48 hrs. de haber suspendido el agente causal.

Agentes causales:

AINES.

Medios de contrastes Radiológicos.

Anti-CD3.

Manifestaciones Clínicas Cutáneas

Erupciones exantemáticas

Urticaria y Angioedema

Dermatitis por Contacto

Exantema fijo

Eritema multiforme

• Síndrome de Stevens-Johnson.

Dermatitis exfoliativa

Fotosensibilidad

Erupciones purpúricas

Vasculitis

Necrólisis epidérmica tóxica

Erupciones tipo eritema nodoso.

ERUPCIONES FIJAS

• Pirazolonas o barbitúricos

• Barbitúricos

• Sulfamidas

• Pirazolonas

• Tetraciclinas

• Pirazolonas o sulfamidas

• Meprobamato

Manifestaciones Clínicas Cutáneas EXANTEMA FIJO

Manifestaciones Clínicas Cutáneas FOTODERMATITIS

POR VIA TÓPICA:

• Prometazina

• Sulfamidas

• Furocumarinas

• Grupo <<para amino>>

• Nitrofurazona-propilenglicol

• Medicación desconocida

POR VIA SISTEMICA:

• Sulfamidas

• Tetraciclinas

• Grupo <<para amino>>

• Griseofulvina

• Antihistamínicos

Manifestaciones Clínicas Cutáneas DERMATITIS DE CONTACTO

Grupo <<para amino>>

Sulfamidas

Algyospray

Antizona spray

Neomicina

Cloramfenicol

Danilon spray

Linitul

Cohortan pomada

Manifestaciones Clínicas Cutáneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE

Pirazolonas o barbitúricos

Pirazolonas o meprobamato

Barbitúricos

Sulfamidas

FARMACOVIGILANCIA

Fases de desarrollo de un medicamento

I,II y III: Pre-comercialización

•Número pequeño de pacientes, 2.500

•Útiles para establecer eficacia

• Establecen seguridad: condiciones

ideales.

•NO detectan RAM poco frecuentes

IV: Postcomercialización

• El número de pacientes expuestos

es mayor

•Población heterogénea

• Farmacovigilancia

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

EVALUACIÓN PRE-MARKETING APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING

FASE I

3 AÑOS

VOLUNTARIOS

FASE II

3 AÑOS

PACIENTES

SELECCIONADOS

FASE III

4 AÑOS

FASE IV-A

2 AÑOS

EXPERIENCIA

PRELIMINAR

FASE IV-B

8 AÑOS

USO EN

POBLACIÓN

GENERAL

FASE IV-C

> 10 AÑOS

EFECTOS

CRÓNICOS

Efectos adversos esperados Dosis

dependientes

Efectos no esperados en

algunos pacientes

Eventos de hipersensibilidad

Idiosincráticos

Cáncer y otras

patologías

¿Por qué es necesario realizar fármaco-vigilancia?

Los estudios clínicos no permiten establecer con certeza el perfil de seguridad de un

fármaco ya que participa un número limitado de pacientes

Generalmente oscila entre 500 y 3.000, en circunstancias que las RAM severas tipo B

habitualmente son de frecuencia baja, alrededor de 1 en 2.000 a 1 en 100.000

expuestos, de forma tal que si bien los fenómenos dosis dependiente son bien

estudiados

Para que se detecte una RAM tipo B es necesario exponer a alrededor de 5.000 sujetos,

lo que se alcanza luego de la comercialización del producto.

Por otra parte, los estudios clínicos se realizan en condiciones

altamente restrictivas: generalmente en sujetos jóvenes, sanos, o a lo

sumo con una patología, y que no están tomando otros medicamentos.

Las condiciones de uso una vez que el medicamento se comercializa cambian radicalmente, y así se comienza a utilizar con otras indicaciones, se emplea en niños y ancianos, y en pacientes con otras patologías y tratamientos intercurrentes.

Finalmente el tiempo de observación es bastante corto, y existen reacciones adversas que se manifiestan a largo plazo, como los trastornos degenerativos o neoplasias que se hacen evidentes luego de 10 años o más de exposición.

Quizás la última razón que justifique la implementación de un Programa Nacional de

Farmacovigilancia, es que en la actualidad es muy poco lo que conocemos acerca de la

respuesta de la población chilena.

La genética influye en forma considerable tanto en la respuesta terapéutica como en el

desarrollo de RAM, y evidentemente en nuestro país, el hábito prescriptor de los

médicos, los hábitos culturales y sociales de los pacientes y nuestra realidad

económica país pueden ser muy diferentes e influir notoriamente en estos dos

factores.

¿Para qué realizar la farmacovigilancia?

El objetivo principal de la farmacovigilancia es la detección

de RAM tipo B severas en forma precoz, de forma de evitar

desastres como el de la talidomid

También la detección de interacciones desconocidas por no

existir información acerca de uso conjunto con otros

medicamentos en la fase de pre marketing.

¿Para qué realizar la farmacovigilancia?

Además se puede detectar un aumento en la frecuencia de RAM

conocidas motivándonos a estudiar la causa que puede estar en una

susceptibilidad aumentada determinada genéticamente o en alguna

circunstancia implique un problema en la calidad de un producto.

Otro beneficio que aporta el mantener una vigilancia estrecha de las

RAM es que permite identificar y evaluar factores de riesgo para el

desarrollo de determinadas reacciones adversas, lo que finalmente

lleva a contribuir a un uso racional y seguro de los medicamentos.

Realidad Chilena

En Chile el “Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia”

CENIMEF, fue creado por resolución Nº 1093 de 1 de octubre de 1993 del ISP.

Inició la extensión a provincias en 1998, con un lento pero sostenido aumento en el

número de reportes, lo que es concordante con la experiencia internacional, de que una

vez implementados los Programas Nacionales,

Es necesario un trabajo incesante de difusión y motivación con los profesionales de la

salud, y también incorporar estos contenidos en la enseñanza de pregrado para obtener

generaciones de profesionales que incorporen la notificación en su práctica diaria.

Número de reacciones adversas notificadas entre enero 1995 y diciembre de

2001, CENIMEF -Chile.

63 77 80

187 190

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

63 77 80

187 190

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

RAM notificadas entre 1995 y 2000 al Programa Nacional de Farmacovigilancia del ISP, según sistema afectado

¿Cómo participar?

Notificando las sospechas de reacción adversa al Centro Nacional de Información de

Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF) que funciona en el ISP,

Se puede contactar vía teléfono (56-2) 239 8769 o fax (56-2) 239 8760, o enviando el

formulario tipo por correo que tiene pre-franqueo y por lo tanto es gratuito para el

notificador.

¿Qué debemos notificar?

Idealmente en una primera etapa y como desconocemos nuestra realidad

local, debiéramos notificar toda sospecha de RAM, considerando lo limitado

del recurso humano en salud.

Consideramos notificaciones de interés especial todo efecto adverso

observado en medicamentos de reciente introducción al mercado (se

considera reciente para estos fines los primeros 8 años de comercialización).

Notificaciones de interés especial

Efectos observados en medicamentos de reciente introducción al mercado

Todas las sospechas de RAM graves que sean mortales o que pongan en peligro la vida

Provoquen ingreso hospitalario o prolonguen la estadía

Originen baja laboral o escolar

Presenten secuelas o malformaciones

Los aumentos de frecuencia de un efecto en particular

Las RAM que tengan un valor científico o educativo

Bibliografía

Florez J 3ra. ed. Farmacología humana. Barcelona: MASSON S.A.;1997:155 -164.

Farmacovigilancia en Chile y el mundo, Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago

El Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia –

CENIMEF, http://www.ispch.cl/ctrl/cenimef/cenimef.html

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