farmacogenética del tamoxifeno
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Farmacogenéticadeltamoxifeno
Prof.FernandoBandrés
IXMASTERINTERNACIONALDEESPECIALIZACIÓNENMASTOLOGÍA– SENOLOGÍA
25 demarzode2019
Prof.FernandoBandrésMoya
MARCOL
EGIS
LATIV
OM
EDIC
AM
ENTOSY
FARM
ACOGENÉTIC
A
• (1965)Directiva65/65/CEEAproximaciónlegal,reglamentariayadministrativadelasespecialidadesfarmacéuticas
• Directiva2001/83/CECódigoComunitariomedicamentosusohumano
• Ley25/1990delmedicamentoyBuenasPrácticasClínicas(Directiva91/507/CEE)
• R.D561/1993Requisitosrealizaciónensayosclínicos
• RD223/2004regulaensayosclínicosmedicamentosydefineComites Éticos
• (1997)ConveniodeOviedoDerechoshumanosyBiomedicina
• (1964)DeclaracióndeHelsinki.Protocoloexperimentacióndebeevaluarseporcomitéindependiente
• Ley29/2006degarantíasyusoracionaldelosmedicamentos
• Ley1/2015degarantíasymedicamentos
• (2002)AgenciaEuropeadelMedicamentodefineFarmacogenética
• (2004)FDAsesensibilizaporFarmacogenómica ennuevos fármacos
• (2005)AgenciaEuropeacreaPharmacogenomic Working Party
• RD1275/2011crealaAgenciaEspañoladeMedicamentosysuEstatuto
• (2007)AgenciaEuropeadestacalapenetranciaCYP2D6enFaseI
• Ley14/2007deInvestigaciónBiomédica(art.9y46)
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
• (1957)TratadodeRoma.RecogefundamentosconstitutivosdelasaludpúblicaenlaUniónEuropea
• (1975)Directiva73/319/CEE.Promueveregistromultiestadoyuncomitéespecialidadesfarmacéuticas
• (1983)Directiva83/570/CEE.Introduceensayosbiológicos,biodisponibilidadymutagénesis
• (2019)AplicaciónReglamentoUENº 536/2014
• Ley10/2013incorpora laDirectivaEuropea2010/84/UE
1950
DefinicióndeMPPenlaUE2015.
Proyectos:BLUEPRINTENNODIAPharmacogenetics
Prof.FernandoBandrésMoya
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on localrecurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2087-106. Review.
Tamoxifenoesunfármacoenelquesecreeconocersueficaciaeineficacia.
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020EV
OLU
CIÓ
NTA
MO
XIFEN
O
• (1965)ArthurWapole deImperialChemicalIndustriespatentatamoxifeno
• (1970)Korenman yDukes vinculanestradiolconRE+entumorescáncerdemama
• (1973)Wardestableceunadosisde20mgx2veces/díaparalizacáncerdemamaenun77%
• (1973)“CommiteeontheSafetyofMedicines”aprueba tamoxifenoenReinoUnido.
• (1977)FDAaprueba tamoxifenoenEEUUsóloparaestadoavanzadocáncerdemama postmenopáusicasRE+
• (1986)FDAapruebatamoxifenocomoadyuvanteenquimioterapia
• (1990)FDAapruebatamoxifenopacientespreypostmenopáusicasgangliospositivos
• (1988)FDAapruebatamoxifenocomoadyuvante enpacientespostmenopáusicasgangliospositivos
• (1998)FDAapruebaeltamoxifenoenreduccióndelriesgodecáncerdemama
• (2005)EBCTCG:Terapiade5añosbeneficiaalargoplazo.Pacientesvivenalmenosunadécadadespuésdeltratamiento(1).
• (2018)Ampliamenteusadoen110paísesentodoslosestadosdecáncerdemamaRE+ Tamoxifeno
Reducemortalidaden31%Reducelarecurrenciaen50%Tratamientosde5-10años
Prof.FernandoBandrésMoya
Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochromeP450 systemin vitro: prominent roles for CYP3Aand CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004Sep; 310 (3):1062-75.
1970 1980 1990 2000 2010 2020FARM
ACOGEN
ÉTICAyTAMOXIFENO
• DescubrimientoestructuraADNWatson&Crick(1953)
• Primerasasociacionesgenvsreacciónadversa(1952primaquina,1953isoniazida,1956succinilcolina)
• SeacuñaFarmacogenética(FriedrichVogel,1959)
• Primeraevidenciaengemelos.Genescausanvariabilidadmetabólica(Alexanderson,1969)
• DescubrimientopolimorfismosmonoxigenasacitocromoP450 (debrisoquinayesparteína,1977,1979)
• InicioProyectoGenomaHumano (IHGSC,1990)
• PurificaciónenzimamonoxigenasacitocromoP450 (CYP2D6)(Distlerath,1985)
• Clonaciónmonoxigenasa CYP450yseacuñaCYP2D6 (GonzálezF.,1988)
• Descubrimiento técnicaPCR(KaryMullis,1987)
• SecuenciacióngenCYP2D6*1ypseudogenes 2D7y2D8(Kimura,1989)
• InicioeraFarmacogenómica (Marsahall,1998)
• PublicaciónprimermapaSNPs (Sachidanandam,2001)• SecuenciaFinalGenomaHumano(2003)
• VinculacióntamoxifenoyCYP2D6 (Desta,2004)
• NomenclaturaCYP450 (ComitéInternacionalCYP450,1999)
1950
• DescubrimientometodologíasecuenciaciónnucleótidoshebraADN(Sanger,F.1977)
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OMIM 124030Localización citogenética 22q13.2Coordenadas genómicas: GRCh38:22:42,125,530-42,130,880 (NCBI)Secuencia referencia actualizada AY545216.1Secuencia referencia anterior: M33388
Kimura,S.ycol.The humandebrisoquine 4-hydroxylase(CYP2D)locus:sequence andidentification of the polymorphic CYP2D6gene,arelated gene,andapseudogene.Am. J.Hum.Genet.45:889-904,1989.
Prof.FernandoBandrésMoya
Estudioalgunospolimorfismos CYP450ysusaplicacionesclínicas
Enzima TipodeFármaco Efectoadverso
CYP2C9 Antiepilépticos:Fenitoína Pacientesalelo*3con>10añospresentantoxicidadneurológica
Anticoagulantes:Warfarina,Acenocumarol
Variantesalélicasnometabólicasaumentanriesgodehemorragias
Antiinflamatoriosnoesteroideos Pacientes*2y*3aumentaelriesgodesangradogastrointestinal
Metadona Pacientes*6presentanconcentracionesdemetadonamáselevadas
CYP2C19 Antiagreganteplaquetario:Clopidogrel Pacientes*17incrementariesgohemorragia
AntidepresivoImipramina PacientesMPpresentancardiotoxicidad
CYP3A5 Inmunosupresores:Tacrolimus PacientesCYP3A5*1presentan nefrotoxicidad
CYP2D6 Antieméticosmetoclopramida PacientesMPpresentandistoníaagudapordesequilibriodopaminocolinérgico
AnalgésicoCodeína PacientesMUpresentandolorabdominal,depresiónrespiratoriaytoxicidadmortalenneonatosamamantadospormadresCY2D6MU.
AnalgésicoTramadol PacientesMUpresentandepresiónrespiratoriapostoperatoria
Antianginosos (vasodilatadorescoronarios):Perhexilina
PacientesMPconsobrerepresentación,induceneuropatíaydañohepático
Antidepresivosdependientes PacientesMPpresentandiversosefectosadversos
Antiestrógenos Tamoxifeno PacientesMPyMIpresentanmenorsupervivencialibrederecaídas.
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CYP2D6
• Unodelosmásinvestigados:• sólorepresentaentre2-4%detodoslosCYPhepáticos• metaboliza>25%delosfármacosactuales,algunossustratosson:
• Antidepresivos• Antiarrítmicos• Antieméticos• Beta-bloqueantes• Opiáceos• Antineoplásicos
• presenta>100variantesgenéticaspolimórficas
• Existevariabilidad%deMP,MI,MEyMUsegúnlosgrupostroncales.
• PrincipalesMP(CYP2D6*3,*4,*5y*6)yMI(CYP2D6*9,*10y*41).
1. Característicasasistenciales2. Interésclínico
40HTamoxifeno0,51ng/ml Tamoxifeno118ng/ml
Endoxifeno 4,7ng/ml N-Des40HTamoxifeno298ng/ml
MásterInternacionaldeEspecialización enMastología
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(-)ActividadCYP3A4
(-)ActividadCYP2D6
(-)N-D-TAMcirculanteN-desmetil-tamoxifeno (N-D-TAM) 4-hidroxi-tamoxifeno
RE+ cáncer de mama
(-)VitaminaD(1) 56%CYP2D6
100% CYP3A4/5
90%CYP3A4/5
100% CYP2D6 (2)
(1) Teft y col. CYP3A4 and seasonal variation in vitamin D status in addition to CYP2D6 contribute to therapeutic endoxifen level during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res. Treat. 2013, 139, 95-105.(2) Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A andCYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3):1062-75.(3) Going y col. Vitamin D supplementation decreases serum 27-hydroxycholesterol in a pilot breast cancer trial. Breast Cancer Res Treat (2018) 167:797–802(4) Saladores y col. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patientswith early breast cancer. Pharmacogenomics J. 2015, 15 (1)(5) Maximov y col. Simulation with cells <i>in vitro</i> of tamoxifen treatment in premenopausal breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes: CYP2D6 modelled for premenopausal patients. BritishJournal of Pharmacology. Br J Pharmacol. 2014Dec;171(24):5624-35
Tamoxifeno (TAM)
Rutaminoritaria(metaboliza10%TAM)
Rutamayoritaria(metaboliza90%TAM)
ProfármacoSERM
22%alelos genotiposCYP2D6bajaactividad
Estradiol circulante (alta afinidad RE+)
Compiteendoxifeno vsestradiol (5)
(-)[Endoxifeno]
(+)Masagrasa(4)
(+)Medicamentosinhibidores
(-)EficaciaTAM
(+)Colesterol
(+)27-OH-colesterol(3)y(-)vitaminaD
(+)RE
(+)Proliferacióncelularcáncerdemama(3)
BMI>30(4)
METABOLISMOTAMOXIFENOPuntosCríticos
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Tamoxifeno
N-desmetil-tamoxifeno
Endoxifeno
4-hidroxi-tamoxifeno
Receptores estrogénicos cáncer
de mama
56% CYP2D6
100% CYP3A4/5
Ruta minoritaria Vmax =1,92 pmol/minRuta mayoritaria Vmax=62 pmol/minMetaboliza 90% tamoxifeno
Rutasmetabólicasdelendoxifeno
90% CYP3A4/5
100% CYP2D6
Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochromeP450 system in vitro:prominent roles for CYP3Aand CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3):1062-75.
Profármaconobioactivo
BioactivoaltaafinidadClaseII:altamentepolimórfica
MP:actividadmetabólicanulaMI:actividaddisminuida
ME:actividadnormal
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Fenotipo= MI ME MP
Frecuenciaalélica= 15%7% 78%
Alelos=
Mayoritarioencualquierrangodeedad
n=423muestrasgenotipadas mujeressanasCAMReaccionesPCR=6.768Alelosidentificados=846
LafrecuenciaalélicaMP+MIsupone el22%deltotal
1.-Menoyoetal.Characterizationof variant alelles of cytochromeCYP2D6inaSpanish population.CellBiochem Funct.2006Sep-Oct;24(5):381-5.2.- Correiaetal.Characterizationof pharmacogenetically relevant CYP2D6andABCB1genepolymorphisms inaPortuguese population sample.CellBiochem Funct.2009,Jun;27(4):251-5.
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n=100muestrasmujeresconcáncerdemamaentratamientocontamoxifenoReaccionesPCR=1.600Alelosidentificados=200
Fenotipo = MI ME MP
Frecuenciaalélica= 16%4% 80%
Alelos=
LafrecuenciaalélicaMP+MIsupone el20%deltotal
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VariantesCYP2D6vs.Tamoxifeno ymetabolitosenpoblaciónenferma(n=100)
Genotipo Medianalog[TAM]
Medianalog[N-D-TAM]
Medianalog[Endoxi]
Medianalog[4-OH-TAM]
Medianalog[N-D-TAM]……[Endoxi]
CYP2D6*1/*1 2,26 2,56 1,35 0,85 1,21
CYP2D6*1/*41 2,24 2,44 1,25 0,81 1,19
CYP2D6*1/*10 2,46 2,92 1,25 0,85 1,67
CYP2D6*1/*5 2,62 2,62 1,17 0,40 1,62
CYP2D6*1/*9 2,31 2,75 1,14 0,43 1,61
CYP2D6*1/*6 2,09 2,60 1,07 0,77 1,53
CYP2D6*1/*4 2,63 2,63 1,01 0,57 1,62
CYP2D6*1/*3 2,09 2,58 0,99 0,38 1,59
CYP2D6*4/*41 1,90 2,42 1,03 0,02 1,90
Variantes CYP2D6 v.s. tamoxifeno y metabolitos en población enferma (n=100)
1.Noexistendiferenciasinter-gruposCYP2D6paraTAMyN-D-TAMPruebaKruskal-Wallis;UdeMann-Whitney(p>0,05)
2.Existeunaconcentracióndeendoxifenoy4-OH-TAMinferiorconrespectoalgenotipoCYP2D6*1.PruebaKruskal-Wallisp<0,05
3.ElniveldeTAMpuedeserun indicadordelcumplimientodeltratamiento.
No cumple tratamiento
56%
Saladores y col.Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breastcancer. Pharmacogenomics J. 2015 Feb; 15(1): 84-94
Prof.FernandoBandrésMoya
Vinculación clínica del endoxifeno como indicador respuesta al tratamiento
BibliografíaResultadosclínicoshormonoterapiaTAM
Endoxifeno Observaciones
Madlensky y col. Tamoxifen metabolite concentrations,CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. ClinPharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 718–25.
<0,77 Nivelesinferiores aesteumbralaumentanrecidivasenun26%.
Teft ycol. CYP3A4andseasonalvariationinvitaminDstatusinadditiontoCYP2D6contributetotherapeuticendoxifen levelduringtamoxifentherapy.BreastCancerRes.Treat.2013,139,95-105.
<0,83Terapia subóptima. Tumores no responden igualque niveles de pacientes metabolizadorasextensivas.
Saladoresycol. Tamoxifenmetabolismpredictsdrugconcentrationsandoutcomeinpremenopausalpatientswithearlybreastcancer.Pharmacogenomics J.2015,15(1)
<0,72
>1,11
Baja concentración endoxifeno y CYP2D6 conactividad reducida, predice una supervivencia librede recaídasmás corta (DRFS).Niveles >1,11 alargaDRFS.
Gong y col. Determination of clinically therapeuticendoxifen concentrations based on efficacy from humanMCF7 breast cancer xenografts. Breast Cancer Res Treat.2013 May;139 (1): 61-9.
>1,27Óptimasupresióndelascélulasdecáncerdemamaconnivelesdeestrógenosequivalentesapremenopáusicas.
Love y col. CYP2D6 genotypes, endoxifen levels, anddisease recurrence in 224 Filipino and Vietnamese womenreceiving adjuvant tamoxifen for operable breast cancer.Springerplus. 2013 Dec; 2(1): 52.
>1,84 Nivelesendoxifeno superiores presentaronmenorrecurrenciacáncerdemama.
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Visióndescriptiva2017incidenciacáncerdemamaenpoblaciónespañola(SEOM).
Cáncerdemamaporaño 26.370(2)
Mortalidadporaño 6.477
Prevalenciaa5años 104.405
RE+ 76%
Respuestatratamientocontamoxifeno 55-60%(1)
FrecuenciaCYP2D6(MP+MI) 22%
Premenopáusicas 15-39añosconcáncerdemamaporaño 2.479(3)
(1) Vera Álvarez, J.J. Factores Pronóstico del Cáncer de Mama. Boletín Oncológico del Área Sanitaria de Teruel, nº 13, noviembre 2015(2) Sociedad Española de Oncología Médica. Las Cifras del Cáncer en España 2017. www.seom.org(3) International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in
2012. http://globocan.iarc.fr.
Limitacionesalgenotipar einterpretarCYP2D6(enlaliteratura)
1.- Genotificación inadecuada2.- Faltadedatosdeadherencia3.- Duracióninadecuadadelestudio4.- Revisiónretrospectiva,enlugardeprospectiva5.- Faltadeinformaciónsobredosisdetamoxifeno6.- Faltadediferenciaciónentrepreypostmenopaúsicas7.- Erroresmetodológicos8.- Erroresyomisioneseneltratamientodelaterapiaconcomitante.9.- Erroresenladiferenciaciónentrelosfármacos quesonsustratoseinhibidores de2D6
PhilipD.Hansten .Eur JDrug Metab Phamacokinet.2018;43(5):495-508 AnálisiscríticodelosestudiosATLAS,aTTom,SOFT,ATACyBIG-98entreotros
HallazgosyControversias(1).- Jin Yandcolb (2005).LosEMquetomaninhibidoresde2D6tienenendoxifeno 58%masbajo.SisonIM,bajaun38%laconcentracion deendoxifeno.
.- Schroth W;Goetz MPandcolb (2009).Sobre1325pacientescon6.3añosdeseguimiento.Las609EMtuvieronun14.9%derecurrencia, lasIMun20.9%ylasPMun29%.
.-Tomarfármacos inhibidoresdébilesde2D6implicaendoxifeno 24%masbajo,sisoninhibidorespotentesbajael72%(ratificado cuandocambiamosparoxetina porescitalopram ).
.- Sobre2430mujerescontamoxifeno eISRSseasociaunaumentodelamortalidadporcáncerdemama(Kelley CMandcolb ,2010).
.- LaagenciaBritánicadelMedicamentoalertaen2010sobreelusodeinhibidorespotentesde2D6(paroxetina,fluoxetina,bupropion, quinidina, cinacalcet )yproponecomoNOrecomendablegenotipar 2D6
.- Tehlk andcolb (2012).Laprobabilidad derecurrenciaymetástasises13vecesmayorenlasIMqueenlasEM
HallazgosyControversias(2).- AHMdeVries ycolb.Ponendemanifiesto(2016)queelefectomoduladorantiestrogénico detamoxifeno eselresultadodelefectoacumulativoeintrínsecodetamoxifeno ysusmetabolitos.
.- Genotipar 2D6vieneaportando resultadoscontradictorios, porloquelacapacidadmoduladora detamoxifeno(SERM)sobreelreceptordeestrógenosnosepuedeatribuirsoloalosgenotiposde2D6.Elgenotipopuedeexplicar32-52%delavariabilidadenlasconcentracionesdeendoxifeno
.- Lamejorestrategiaesentenderquelaconcentraciónplasmáticadeendoxifeno ,eselmarcadorquemejorreflejaunadecuadocontrolantiestrogénico.
.- Seestablececomoumbraldecorte5.97ng/mldeendoxifeno enplasma.
.- Pacientestratadascontamoxifeno ynivelesdeendoxifeno mantenidos, superioresa5.97ng/mlreducenenun26%elriesgoderecurrenciaodeunnuevocáncer
HallazgosyControversias(3).-PhilipD.Hansten ponedemanifiesto(Eur JDrug Metab Phamacokinet.2018)quemasimportantequelosinhibidoresde2D6(paratamoxifeno )sonlos inductoresde2D6puesnosoloreducenlosnivelesdeendoxifeno (poraumentodelmetabolismodeFaseII),sinoquetambiéndeterminanunainducción delostransportadores intracelularesdeendoxifeno ,ABCB1yABCC2.AdemássoncapacesdeinducirotrosCYPcomo2B6,2C9,2C19y3A4.
.- Existelaposibilidaddelefectode“doblegolpe“,esdecircombinar fármacos inhibidoreseinductoresde2D6,conunefectograveenlareduccióndenivelesdeendoxifeno (casodelarifampicina, Binkhorst en2012,olafenitoina ,Gryn S.E;en2014).
.- Lasituacióndemayorriesgoseríatenerunaactividad reducidadeCYP2D6asociadaalapresenciadealelosderiesgoenlostransportadores ,puesdeterminaríanunareducción“dramática“delosnivelesdeendoxifeno.(relacionadaconunareduccióndelasupervivencialibredeenfermedad(Sensorn I.2016).
.- M.VanNuland ycolb.(2018)proponemonitorizaralaspacientesentratamientocontamoxifeno (TDMdetamoxifeno )apartirdelas12semanasdeiniciareltratamiento,alentenderqueescoste-efectivo.Haciendonivelesdeendoxifeno.
RecomendacionesdepolíticasdelSubcomitédeFarmacogenética clínicaVHA.- Seconsideranrecomendados losestudiosreferidosa:.Alopurinol (HLA-B).Azatioprina ,Mercaptopurina yTioguanina (TPMT).Fenitoína (HLA-B).Codeína(CYP2D6).Tamoxifeno (CYP2D6)
MásterInternacionaldeEspecialización enMastología
Laproblemáticadelensayoclínico
enelcáncerdemama
Prof.FernandoBandrésMoya
Nor-endoxifeno ??
Metabolito terciario
CYP2C19.2,3,17
Inhibidordelaaromatasa CYP19A1
Nor-endoxifeno
Endoxifeno
Prof.FernandoBandrésMoya
Criterios de indicación que justifican un
informe farmacogenético
-Ley 14/2007 Investigación Biomédica-Ley 41/2002 básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica-Ley 16/2003 de cohesión y calidad del Sistema Nacional de Salud.-Ley 11/2017 B.O.C.M. de Buen Gobierno y Profesionalización de la Gestión de los Centros y Organizaciones Sanitarias del Servicio Madrileño de Salud.-Manual de Ética y Deontología Médica.
Disponibilidad métodos analíticos CYP2D6 y niveles tamoxifeno.
Existe una relación metabólica endoxifeno vs genotipo CYP2D6
Elevadaincidencia cáncerRespuestacondicionada sg gen
Existenalelosbajaactividadmetab.
Indicador cumplimiento del tratamientoIndicador respuesta al tratamiento
1.Criteriosclínicos
2.Criteriosmetabólicos
3.Criteriosanalíticos
4.Criteriosasistenciales
5.Criteriosmédico-legales
Es una realidad obligada que debería incorporarse en la atención sanitaria
?????
Conclusiones1.-Eneltratamientodelcáncerdemama,existeevidenciadelarelaciónentrelosnivelesdetamoxifeno ysusmetabolitosconelaumentoderecidivaymortalidad.
2.- Resultacontrovertidoenelmomentoactualgenotipar yfenotipar CYP2D6demanerasistemáticayprevioaliniciodeltratamiento
3.- Losnivelesplasmáticosdeendoxifeno sonlosquemejorrepresentanelestadodemodulación estrogénica,yquedebenestarporencimade5.97ng/ml.TDMpareceserelmejorenfoqueparaseguireltratamientoconTamoxifeno enelmomento actual.
4.- Esmuyimportanteconsiderarenelseguimientodelapacienteelusodefármacosinhibidores oinductoresde2D6ydelostransportadores intracelularesdetamoxifeno ymetabolitos .
5.- Seríaaconsejablegenotipar yfenotipar CYP2D6enfunción delosnivelesplasmáticossubóptimos detamoxifeno ,delusoconcomitantedefármacosinhibidores oinductoresde2D6.
6.-EnelejerciciodeunaMedicinaPersonalizadadePrecisióneneldiagnósticoytratamientodelcáncerdemama,esnecesarioconsiderarlaincorporacióndelaTDM(monitorización dedrogasterapéuticas)deltamoxifeno ysusmetabolitos .
Farmacogenéticadeltamoxifeno
Prof.FernandoBandrés
IXMASTERINTERNACIONALDEESPECIALIZACIÓNENMASTOLOGÍA– SENOLOGÍA
25 demarzode2019
GRACIAS
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