evaluación de farmacos

EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

Dra. Eulalia Fernández Vallín Cárdenas

EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS

El médico general está obligado a comprender los diversos procesos que intervienen en la creación de un medicamento para valorar en forma adecuada la relación beneficio/riesgo de un agente usado con propósitos terapéuticos

EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

• Debido a que la sociedad espera la prescripción de fármacos que sean seguros y eficaces, los gobiernos regulan el desarrollo y la venta de medicamentos nuevos

• Se requiere la evidencia de inocuidad relativa (derivada de las pruebas de toxicidad aguda y subaguda en animales) y de la acción terapéutica probable (obtenida del perfil farmacológico en animales), para permitir los experimentos en seres humanos

EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

• También se necesita alguna información acerca de la farmacocinética de un compuesto antes de empezar la valoración clínica

• Normalmente no se requiere la valoración de toxicidad crónica para realizar los exámenes en el hombre

• El costo de desarrollo de un fármaco nuevo, incluyendo inicios en falso y compuestos descartados, fue el EUA el año anterior de 300-500 millones de dólares

EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

• Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de nuevos fármacos han evolucionado desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad y eficacia de los fármacos nuevos

Ruta crítica de los medicamentos

Diseño molecular

Perfil farmacodinámico y farmacocinético en animales

Perfil fisicoquímico

Experimentación en humanos

Uso extendido en la práctica clínica habitual

PROCESO DE DESARROLLO

• Estudios in vitro:

Productos biológicos

Compuesto líder

Síntesis química

Duración: 2 años como promedio

PROCESO DE DESARROLLO

• Pruebas en animales:

Mecanismo de selectividad de eficacia

(Duración en años: 2-4 años)

PROCESO DE DESARROLLO

Pruebas clínicas:

• Fase I

• Fase II

• Fase III

COMERCIALIZACIÓNCOMERCIALIZACIÓN

PROCESO DE DESARROLLO

Post comercialización:

• Fase IV

PROCESO DE DESARROLLO(Pruebas en animales)

• El número de pruebas en animales requeridas antes de iniciarlas en los humanos depende del uso propuesto y de la urgencia de la aplicación

• Un fármaco propuesto para uso externo ocasional requiere menos pruebas que otro destinado a la necesidad urgente de productos nuevos

PROCESO DE DESARROLLO(Pruebas en animales)

• Los anticancerígenos y los medicamentos contra el SIDA, requieren menos evidencias de inocuidad que los utilizados en enfermedades menos graves y a menudo son investigados y aprobados bajo programas acelerados

PROCESO DE DESARROLLO(Pruebas en animales)

Tipos de estudios:

1. Toxicidad aguda

2. Toxicidad subaguda

3. Toxicidad crónica

Curva dosis-respuesta cuantal

• LAS CONCENTRACIONES EFECTIVAS INDIVIDUALES MUESTRAN UNA DISTRIBUCIÓN LOGARITMICA NORMAL, LO CUAL SIGNIFICA QUE UNA CURVA DE VARIACIÓN NORMAL ES EL RESULTADO DE REGISTRAR EN UNA GRÁFICA LOS LOGARITMOS DE LA CONCENTRACIÓN EN FUNCIÓN DE LA FRECUENCIA DE PACIENTES QUE MUESTRAN EL EFECTO DEFINIDO

Estudios de toxicologìa(curva dosis respuesta cuantal)

Curva dosis-respuesta cuantal

• La concentración de un medicamento que genera un efecto específico en un paciente dado recibe el nombre de “concentración efectiva individual, se trata de una reacción o respuesta de todo o nada (cuántica), porque el efecto definido APARECE O NO APARECE

Interpretación de la curva anterior:

CURVAS DE DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS

En un experimento que reunió a 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración plasmática efectiva que produjo una respuesta de “todo o nada”, se expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logaritmica normal

CURVA DOSIS RESPUESTA CUANTAL

• En este caso se inyectaron dosis variables de un sedante-hipnótico a animales y se midieron y graficaron las respuestas. El cálculo del índice terapéutico , dado por las proporciones entre DL50 y DE50, ES UNA MANIFESTACIÓN DE LA SELECTIVIDAD QUE MUESTRA UN FÁRMACO PARA PRODUCIR SUS EFECTOS DESEADOS, EN RELACIÓN CON SU TOXICIDAD

MARGEN DE SEGURIDAD

• ES LA RELACIÓN ENTRE LA DOSIS LETAL A LA 1 (DL1) Y LA DOSIS EFECTIVA 99 (DE99)

ESTUDIOS PRECLÍNICOS DE TOXICIDAD(OBJETIVOS)

1. Identificar la toxicidad potencial en humanos

PROCESO DE DESARROLLO(Pruebas en animales)

TOXICIDAD AGUDA:

• Son necesarias en todos los fármacos

• Estos estudios abarcan desde la administración única del compuesto hasta las concentraciones mortales en dos especies por lo menos

PROCESO DE DESARROLLO(Pruebas en animales)

TOXICIDAD SUBAGUDA Y CRÓNICA:• La mayor parte de los nuevos fármacos

requieren de éstos estudios, especialmente aquellos propuestos para uso crónico

• Estas pruebas se aplican por un tiempo mínimo igual al propuesto para su aplicación en el hombre, es decir de 2-4 semanas (toxicidad subaguda) o de 6-24 meses (crónica), en dos especies por lo menos.

PROCESO DE DESARROLLO(Tipos de pruebas en animales)

1. Perfil farmacológico

2. Teratogénesis

3. Mutagénesis

4. Carcinogénesis

PROCESO DE DESARROLLO (Tipos de pruebas en animales)

Con frecuencia las pruebas incluyen además:• Pruebas de rastreo general para efectos

farmacológicos• Vigilancia de las funciones hepáticas y

renal, cerebro, pulmon, tracto gastrointestinal

• Examen macroscópico e histopatológico de los tejidos

PERFIL FARMACOLÓGICO

• ES UNA DESCRIPCIÓN DE TODOS LOS EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE UN MEDICAMENTO (EJ. EFECTOS SOBRE PRESIÓN SANGUÍNEA, ACTIVIDAD GASTROINTESTINAL, RESPIRACIÓN, FUNCIÓN RENAL, FUNCIÓN HEPÁTICA, SISTEMA NERVIOSO)

TERATOGÉNESIS

• Se estudia tratando a animales hembras preñadas en tiempos escogidos durante el principio del embarazo (embiogénesis) o en la 2da, 3era semana (organogénesis, crecimiento, desarrollo y diferenciación de órganos)

Mutagénesis

• La prueba de Ames, es un estudio estándar in vitro, para mutagenicidad, que se utiliza en bacterias que por naturaleza dependen de nutrientes específicos en el medio de cultivo. La pérdida de esta dependencia durante la exposición al medicamento estudiado señala una mutación

Mutagénesis

• La prueba letal dominante es un estudio de mutagenicidad en vivo realizada en ratones machos, los cuales son expuestos a la sustancia en estudio antes de aparearlos

• Las anormalidades en los resultados de apareamientos subsecuentes (pérdida de embriones, fetos malformados),señalan una mutación en las células germinales masculinas

• Numerosos carcinógenos tienen efectos mutágenos

CARCINOGÉNESIS

• Es la inducción de características malignas en las células

• Debido a que estos estudios son muy costosos, la prueba de AMES, se emplea con frecuencia para analizar compuestos químicos

• Lo anterior se debe a que existe un grado moderadamente alto de correlación entre mutagenicidad y carcinogenicidad en algunos estudios en animales

Limitaciones de los estudios en animales

1. Consumen tiempo y son costosas (2 a 6 años)

2. Es preciso usar más de tres especies (numero de animales y especies a utilizar)

3. Difícil de extrapolar todos los resultados obtenidos a humanos

4. Ejemplos que demuestren las limitaciones de estos estudios (ej: talidomida)

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE I)

• Consiste en la valoración cuidadosa de la relación dosis-respuesta en un pequeño número de voluntarios sanos (20-30 individuos

• Una excepción es la fase I de las pruebas para quimioterapia del cáncer, que se realiza administrando el fármaco en pacientes con esta enfermedad

• Los efectos agudos se estudian en un rango extenso de dosificación

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE I)

• Se comienza con una dosis que no produce efectos detectables progresando a una que causa una respuesta terapéutica mayor o un efecto tóxico insignificante

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE II)

• Evalúa el fármaco en un número moderado de pacientes (100-300) con la enfermedad objetivo

• En un diseño ciego sencillo o uno doble ciego se incluye un placebo y un control positivo

• El objetivo es determinar si tiene los efectos terapéuticos deseados a las dosis que son toleradas por personas con la enfermedad

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE III)

• En esta etapa se lleva a cabo un diseño amplio que comprende numerosos pacientes (1000-5000 e incluso más), en muchos centros médicos (multicéntricos)

• Muchos médicos utilizan el fármaco en la forma propuesta para su uso general, incluso en pacientes externos

• Por lo general son estudios doble ciego cruzados, con uso de placebos y controles positivos

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE III)

• El objetivo es explorar aún más la gama de acciones benéficas del nuevo fármaco, compararlo con terapéuticas anteriores

• Describir si hay efectos tóxicos tan poco frecuentes que no se detectaron en los estudios de fase II

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE IV)

• Representa el período de vigilancia de la evaluación de los fármacos después de la comercialización

• Se espera identificar efectos adversos cuya frecuencia es mínima

• Se espera que se reporten los anteriores efectos con tiempo suficiente para prevenir desastres terapéuticos mayores

• Esta fase no es motivo del control riguroso como las anteriores

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE IV)

Tipos de estudios post comercialización.1. Estudios de Farmacovigilancia:• Notificación voluntaria• Estudio de casos y series de casos• Estudios de utilización de medicamentos

(EUM)• Estudios de casos y controles• Estudios de cohorte• Vigilancia hospitalaria intensiva

PRUEBAS CLÍNICAS(FASE IV)

Tipos de estudios post comercialización

2. Ensayos Clínicos Controlados

Placebo. Efecto placebo

• Función del placebo: Demostrar efecto del fármaco (eficacia)

Existe uso indiscriminado del placebo• Problemas del uso de placebo: Ético,

médico y legal• Efecto placebo: Respuestas viscerales,

somáticas y psíquicas por el tratamiento y la presencia del personal médico, pudiendo ser este activo y no activo

Indicaciones para el uso de placebo

1. Demostrar la eficacia de un fármaco2. Cuando no exista un tratamiento estándar3. Evaluar el efecto subjetivo de un fármaco4. Intercalar entre períodos de diferentes pautas

medicamentosas5. Estudiar interacciones

medicamentosascuando la historia de la enfermedad está mal definida

6. Período previo al inicio del tratamiento o período run in.

LA SELECCIÓN DE FÁRMACOS NO ES UN EJERCICIO DE AUSTERIDAD, SINO DE INTELIGENCIA CLÍNICA

PREGUNTAS

Respecto a las pruebas clínicas de medicamentos nuevos, las siguientes son correctas, EXCEPTO:

• La fase I comprende el uso del compuesto nuevo en un número pequeño de voluntarios sanos

• La fase II comprende el uso del fármaco nuevo en un grupo pequeño de pacientes que padecen la enfermedad a ser tratada

• La fase III comprende la determinación del índice terapéutico por la inducción cautelosa de toxicidad.

• La fase IV permite la detección de efectos adversos inusuales, que por su baja frecuencia de aparición no fueron detectados en estudios anteriores

PREGUNTA

La prueba letal dominante, es un tipo de estudio de:

• Teratogenicidad

• Carcinogenicidad

• Mutagenicidad

• Todas las anteriores

• Ninguna de las anteriores

PREGUNTA

Las pruebas en animales sobre el potencial de fármacos nuevos:

• Todas se extienden por períodos de 3 años como mínimo para describir efectos adversos tardíos

• Requieren el uso de dos primates como mínimo• Se requiere el envío de muestras histopatológicas para

ser analizadas por el gobierno• Pueden predecir futuras reacciones alérgicas en el

humano• Pueden abreviarse en el caso de algunos fármacos muy

tóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer

PREGUNTA

Los estudios de farmacovigilancia se realizan en la siguiente fase de los ensayos clínicos:

a. Fase I

b. Fase II

c. Fase III

d. Fase IV