estudio rocket (rivroxaban en fibrilacion atrial)

Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular

Dr. Daniel Meneses M

Propiedades de un anticoagulante ideal

Administración oral una vez al día Uso cómodo dentro y fuera del hospital

PrevisibilidadRegulación segura y efectiva de la

coagulacion desde la primera dosis y a lo largo de todo el tratamiento

Amplia ventana terapéuticaAmplio margen de seguridad en un amplio

rango de dosis efectiva

Dosis fijaDosis fija para la mayoría de los pacientes:

resultados predecibles sin necesidad de ajuste de dosis

No monitorización

No necesidad de monitoreo de laboratorio de rutina: ahorra costos por menos visitas al hospital/médico y menos impacto sobre el

tiempo del paciente

Bajo riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos

Fácil de usar independientemente de la dieta y medicamentos concomitantes

Propiedades de un anticoagulante ideal versus agentes actualmente disponibles

Oral Respuesta previsible

Dosis fija No monitoreo rutinario de coagulación

No interacciones significativas alimentos/medicamentos

No TIH

Heparina

Fondaparinux

Warfarina

TIH, Trombocitopenia inducida por heparina.

Cascada de la coagulación

XI XIa

IX IXa

II IIa (Trombina)

Fibrinógeno Fibrina

VIIa + TF VII

TF (Factor tisular)

Xarelto® es un inhibidor directo oral del factor Xa, el

cual bloquea el inicio del camino común de la cascada

de la coagulación

Vía extrínsecaVía intrínseca

Gibson CM, AHA 2008

Importancia de inhibir al Factor Xa

• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina

IIaIIa

IIa = Trombina

IIaIIa

Rivaroxaban: el primer inhibidor directo del Factor Xa oral

• Inhibidor directo, específico y competitivo del Factor Xa

• Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa

• Inhibe la generación de trombina

• No efecto directo sobre la agregación plaquetaria ni, por lo tanto en la hemostasia primaria

Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.

Rivaroxaban: absorción, distribución, metabolismo, eliminación

• Absorción

– Biodisponibilidad: 80–100 %

– Cmax a las 2–4 h

• Distribución

– Unión a proteínas plasmáticas 92–95%

– Moderado volumen de distribución

• Metabolismo

– ~ dos terceras partes metabolizadas

– No metabolitos mayores o activos circulantes

• Eliminación

– ~ una tercera parte excretada sin cambios como sustancia activa en la orina

– De las dos terceras partes metabolizadas: la mitad eliminada por riñón, la mitad eliminada por vía fecal.

Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.

Rivaroxaban 10 mg información de la etiqueta: edad, peso, sexo y grupo étnico

Pacientes mayores de 65 años

• No es necesario ajustar la dosis

Peso corporal

• No es necesario ajustar la dosis

Grupo étnico

• No diferencia clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos

Resumen de Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.

Información de la etiqueta de rivaroxaban 10 mg: insuficiencia renal y hepática

Insuficiencia renal• No es necesaria ajustar la dosis en insuficiencia renal leve (CrCL 50–

80 mL/min) o moderada (CrCL 30–49 mL/min) • Úsese con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCL

15–29 mL/min)• No se recomienda en pacientes con CrCL <15 mL/min.

Insuficiencia hepática• Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con

coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante. • Úsese con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática

moderada (Child Pugh B) si no está asociada con coagulopatía• No se requiere ajustar la dosis en pacientes con otras enfermedades

hepáticas

Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.

2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 2008 20102004 2009 2011 2012 2013 2014

Pre PI PIIa PIIb REG~ 12.000

~ 14.000

~ 7.500

Programa de desarrollo para Rivaroxabán

Prevención de TEV

Tratamiento de TEV y prevención secundaria

Pacientes hospitalizados por enfermedad aguda no quirúrgica

(Prevención de accidente cerebrovascular en fibrilación auricular)

(Prevención secundaria de eventos cardiovasculares mortales y no-mortales en pacientes con síndrome coronario agudo )

~ 8.000 REG

PIIb 13570 REG

Programa completo de estudios clínicos: >60,000 pacientes serán reclutados

Phase II Phase III

Prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor de miembros inferiores

ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD.HIP

RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4

Prevención de TEV en pacientes hospitalizados por enfermedad médica

Tratamiento del TEVt ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT

EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT

Prevención de accidente cerebrovascular en fibriloación auricular no valvular

Prevención secundaria en pacientes post SCA (síndrome coronario agudo)

> 55,000~8,000Número de pacientes

http://clinicaltrials.gov/

El programa RECORD

REgulación de la Coagulación en cirugía ORtopédica para prevenir

trombosis venosa profunda (DVT por sus siglas en inglés) y embolia

pulmonar

RECORD 1 - 3 publicados en junio del 2008

Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.

Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39.

Lassen et al. N Engl J Med 2008;358:2776–85.

Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis de duración

extendida después de reemplazo total de cadera

Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.

RECORD1: resumen

TEV total

Hemorragia mayor

Enoxaparina 40 mg una vez al día

Rivaroxabán 10 mg una vez al día

0.5% 0.3% 0.1% 0.3%

TEV sintomático

RRR 70%

2.0% 0.2%

TEV mayor

RRR 88%

1.1%3.7%

RECORD1: conclusiones Después de cirugía de reemplazo total de cadera (PTC), Rivaroxabán

en un esquema de tromboprofilaxis de duración prolongada comparado con enoxaparina mostró:

• Eficacia superior para la variable final compuesta (TVP, EP, y mortalidad por cualquier causa)

• Eficacia superior para TEV mayor

• Buen perfil de seguridad

– Incidencia baja y similar de sangrado mayor

– Buena tolerancia

– Sin evidencia de compromiso de la seguridad hepática o CV atribuible a rivaroxabán

Rivaroxabán oral en régimen de duración extendida comparado con enoxaparina subcutánea en régimen

de duración corta después de reemplazo total de cadera

Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39.

RECORD2: resumen

TEV total

Hemorragia mayor

TEV mayor

RRR 78.9%

2.0% 5.1% 0.1% 0.1%0.6%

RRR 87.8%RRR 80.1%

1.2% 0.2%

TEV sintomático

Enoxaparin 40 mg una vez al día

Rivaroxaban 10 mg una vez al día

Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis después de

reemplazo total de rodilla

RECORD3: resumen

TEV total TEV mayor

RRR 62%

TEV sintomático

RRR 49%

Enoxaparin 40 mg una vez al día

Rivaroxaban 10 mg una vez al día

RRR 66%

0.5% 0.6%

Sangrado mayorp<0.001 p=0.010 p=0.005 p=0.77

Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785

Rivaroxabán oral una vez al día comparado con enoxaparina subcutánea dos veces al día en la

tromboprofilaxis después de reemplazo total de rodilla

Presentado: 8vo Congreso EFORT, Niza, Francia, 30 mayo 2008, en publicación

Alexander GG Turpie , Kenneth A Bauer, Scott D Berkowitz, Fred D Cushner, Bruce L Davidson, Michael Gent, Louis M Kwong, Michael R Lassen, Paul A Lotke, Frank Misselwitz, William D Fisher and the RECORD4 Study Investigators

RECORD4: summary

All p-values based on absolute weighted risk differences

Enoxaparin 30 mg twice dailyRivaroxaban 10 mg once daily

6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7%0.3% 0.7%

RRR 31%

Total VTE

Major VTE

p=0.110

Major bleeding

p=0.012p=0.124 p=0.187

SymptomaticVTE

RECORD4: conclusions

Rivaroxaban demonstrated: • Superior efficacy for the primary endpoint (total

VTE)• Low rate of major and symptomatic VTE events• Similar safety profile to enoxaparin

– No statistically significant difference in major bleeding– Cardiovascular adverse events low and balanced

between groups– No difference in the frequency of elevated LFTs

Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00494871?term=atrial+fibrillation+japanese&rank=2 (recruiting)

Warfarin target INR 2.5 (INR range 2–3) En

Rivaroxaban 20 mg o.d.

CrCL 30–49 mL/min: Rivaroxaban 15 mg o.d.

FA no-valvular más historia de

ACV, ataque isquémico

transitorio o embolismo sistémico;

o al menos 2* de los siguientes

factores de riesgo:

Insuf cardiacaHipertensión

Edad ≥ 75 añosDiabetes mellitus

Month 0 Month 12–32

Month 13–33

N = 14 000

*After 10% enrolment with 2 risk factors, this

increases to 3

ROCKET AF: Diseño del estudio

CrCL, creatine clearanceINR, international normalized ratio

Variable primaria de eficacia• el compuesto de ACV y embolismo sistémico (no a

Variable primaria de seguridad• el compuesto de hemorragia mayor y hemorragia no-

mayor clínicamente relevante

> 14,000 pacientes

MUCHAS GRACIAS

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