enfermedades desmielinizantes: esclerosis
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ENFERMEDADES DESMIELINIZANTESDESMIELINIZANTES:
ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLE
Í ÍYOLANDA GARCÍA BENÍTEZ (QIR-4)HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA.
MADRID 18-02-10
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNDesafío para la Neurología:• Desafío para la Neurología:
– Etiologíag– Afectan a adultos jóvenes – Diversidad de sus manifestaciones
• Inflamación y destrucción selectiva de la mielina (SNC)
• No existen pruebas específicas
Di ó ti b d l i i t d t• Diagnóstico basado en el reconocimiento de patrones clínicos peculiares de la lesión que producen (SNC)
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN• MIELINA
• Bicapa fosfolipídica creada por• Bicapa fosfolipídica creada por los oligodendrocitos (SNC)
• Nódulos de Ranvier son espacios situados entre las vainas de mielina (potenciales d ió )de acción)
• Aislante electroquímico permitiendo el impulso nervioso saltatorio hacia las distintas partes del cuerpo
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Deficiencia de mielina : Esclerosis Múltiple, l di t fi f l i liti f l tí tleucodistrofias, encefalomielitis, encefalopatías, etc,…
• LEUCODISTROFIAS• LEUCODISTROFIAS
- Enfermedades genéticas del metabolismo de la mielina.- Síndrome clínico general: tetraplejia, ataxia, ceguera, sordera, deterioro mental y es de evolución progresiva.- Niños (raro jóvenes y adultos)Niños (raro jóvenes y adultos)- Existen diferentes causas de defectos metabólicos (lisosomas, peroxisomas, mitocondrias,..)
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
• ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA
• Inflamatoria aguda y monofásica• Inflamatoria, aguda y monofásica• Niños y adultos jóvenes• Comienzo: 1 - 4 semanas después de una vacunación o una infección
sistémica (en ocasiones sin acontecimiento previo)sistémica (en ocasiones sin acontecimiento previo)• Autoinmunitaria provocada por la sensibilización de los linfocitos frente
a antígenos del SNC.
• ENCEFALOMIELITIS AGUDA HEMORRÁGICA
• Agresiva • Pocos días tras una infección respiratoria, normalmente inespecífica
(gripal y de etiología incierta), en ocasiones debido a Mycoplasma i P d í d i fáli i lí ipneumoniae. Produce un síndrome meningo-encefálico-mielínico
agudo muy grave (mortal en pocos días)
ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLEE f d d d i li i á ú d l SNC• Enfermedad desmielinizante más común del SNC
• Origen desconocido • Sistema Inmunitario desempeña un papel crucial en la patogénesisSistema Inmunitario desempeña un papel crucial en la patogénesis.
• Epidemiología: edad de comienzo entre 20-40 años IncidenciaEpidemiología: edad de comienzo entre 20 40 años. Incidencia ligeramente más frecuente en mujeres (ratio 3:1)
• Prevalencia: más frecuente en latitudes elevadas, Norte de Europa occidental y de EE.UU y Canadá (60/100.000)R d l E d E ñ 10/100 000• Rara cerca del Ecuador. España 10/100.000
• Factores ambientales decisivos en la etiología y patogenia de la enfermedad. (vitamina D)( )
ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLE• La ubicación de una
lesión del SNC determina el alcance dedetermina el alcance de los síntomas físicos que provocaprovoca.
ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLEM if t i lí i i d d d• Manifestaciones clínicas muy variadas y dependen del lugar de la lesión
PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EML EM• La EM:
– inflamación– desmielinización – gliosis (cicatrización)
• Comienzo por un mecanismo inflamatorio autoinmune mediado por linfocitos T
t ti ti d lautoreactivos activados al reconocer péptidos expresados por macrófagos (infección viral o antígeno)(infección viral o antígeno)
• Péptidos tienen la estructura molecular de algunosmolecular de algunos antígenos (SNC)
PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EM
• Activación de las células T, proliferación y expresión deproliferación y expresión de receptores de adhesiónmigración al tejido nervioso a través de la barreratravés de la barrera hematoencefálica
• Reactivación astrocitos y células de la glía que ahora presentan antígenos al SNC.
PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EM
• Nueva cascada de procesos inflamatorios
• secrección de citocinas, factores quimiotácticos (interleucinas interferón(interleucinas, interferón, TNF,...) y otras moléculas como NO, glutamato y radicales libresradicales libres,
• daño la mielina, oligodendrocitos y neuronas
PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EM
• Autoinmunidad humoral (células B) síntesis de Ac(células B) síntesis de Ac contra la MBP (Proteína Básica de Mielina) y desarrollo de lesiones de desmielinización
E á hi t t ló i d l• Exámen histopatológico de las lesiones muestran linfocitos B, linfocitos T inflamatorios ylinfocitos T inflamatorios y macrófagos
PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EM
– Aumento local de IgM e IgG en LCR en > 90% de pacientes con EMp
– Se observa inflamación en conjunción con una disrupción d l b h t fáli (RM d li i )de la barrera hemato-encefálica (RM con gadolinio)
• Al final activación de la microglia y la neurodegeneraciónAl final activación de la microglia y la neurodegeneración crónica:
– Las lesiones producen pérdida acumulativa axonal incapacidad neurológica progresiva e irreversible
ASPECTOS AMBIENTALES Y GENÉTICOS DE LA EM
Factores ambientales Factores genéticos
• la existencia de un gradiente de latitud de la enfermedad
• estudios de concordancia gemelar• Recurrencias con los familiares de
• Estudios de inmigración1er grado
• Presencia de etnias resistentes (amerindios, huteritas,…)
• Casos agrupados (clusters) en áreas geográficas concretas
( )• Riesgo asociado a ciertas clases
del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), a concretas
• Brotes epidémicos (islas Feroe tras 2ª Guerra Mundial)
p ( ),ciertos genes involucrados en la activación y regulación de las células TMundial)
ASPECTOS AMBIENTALES Y GENÉTICOS DE LA EM
• Asociación alélica entre EM y el CMH se describió hace ya más de 30 años.
• El complejo HLA:
cromosoma 6 (6p21.3)
224 genes224 genes 40% influye sobre el sistema inmunitario. En CMH se observan los polimorfismos más variables de todo el genoma (DP, DQ y HLA-B)
ASPECTOS AMBIENTALES Y GENÉTICOS DE LA EM
• Los productos de los genes HLA van a
t é tid lpresentar péptidos a los linfocitos T:
– la clase I presenta péptidos a los linfocitos T citotóxicos en colaboracióncitotóxicos en colaboración con moléculas CD8
– la clase II presentala clase II presenta péptidos a los linfocitos T colaboradores (helper) con la cooperación de CD4.
ASPECTOS AMBIENTALES Y GENÉTICOS DE LA EM
• Existen determinados alelos de HLA relacionados con la EM
• Genes involucrados en la progresión de la enfermedad
• Genes de protección y reparación de estas lesiones
• Asociación de determinados virus con EM :Epstein-Barr (EBV) Vi d l H H ti 6 (HHV 6)(EBV), Virus del Herpes Humano tipo 6 (HHV-6)
ESTUDIO DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR)
• El estudio proteico del líquido cefalorraquídeo (LCR) constituye una fuente importante de información en distintos cuadros neurológicos.
1) para evaluar el grado de afectación de la barrerahemato-encefálica consecutivo a la inflamaciónhemato-encefálica consecutivo a la inflamación
2) en la detección de procesos que impliquen una respuesta inm ne en el Sistema Ner ioso Central (SNC)inmune en el Sistema Nervioso Central (SNC)
3) en procesos degenerativos-destructivos del SNC, en los ) p gcuales existe una liberación de proteínas específicas desde el mismo hacia el LCR.
ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNÓSTICO DE LA EM
• Hinton (1922): pacientes con EM y sífilis tenían una precipitación anormal de proteínas del LCR (colloidalprecipitación anormal de proteínas del LCR (colloidal gold test)
• Lange (1946): control del pH y tamaño de las partículas a ge ( 9 6) co t o de p y ta a o de as pa t cu ascoloidales (“Curva D de Lange”)
• Kabat (1954): electroforesis (medida cuantitativa de ( ) (gamma-globulinas)
• Laterre (1970´s): bandas oligoclonales presentes en LCR pero no en suero (síntesis intratecal) (gel de agarosa)
ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNÓSTICO DE LA EM
• Charles Poser (1983):
• LCR como apoyo diagnóstico de la EM• Establecen dos categorías: definida y probable (manifestaciones
lí i d l b t i )clínicas y de laboratorio)
– “Evidencia clínica”: anormalidades documentadas a través delEvidencia clínica : anormalidades documentadas a través del exámen neurológico
– “Evidencia paraclínica”: anormalidades en las imágenes, en los P t i l d b di á iPotenciales evocados o pruebas urodinámicas
– “Apoyo del laboratorio”: Bandas Oligoclonales en LCR, índice de IgG elevado o un incremento de IgG en 24h.g g
CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDE POSER (1983)
CATEGORÍA DATOS NECESARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE EM
EM lí i t d fi id 2 b t id i lí i d 2EM clínicamente definida 2 brotes y evidencia clínica de 2 lesiones
EM clínicamente definida con 2 brotes evidencia clínica de 1EM clínicamente definida con apoyo del laboratorio
2 brotes, evidencia clínica de 1 lesión y paraclínica de otra
lesión separadaEM clínicamente probable 2 brotes y evidencia clínica de 1
lesión
EM probable con apoyo del laboratorio
Sin datos clínicos
ELECTROFORESIS DE ALTA RESOLUCIÓN
• Separación por q/m• Separación por q/m
• Preconcentración de la muestra
Proteina tau (transferrina• Proteina tau (transferrina desializada) en β2
• Región γ (IgG)
METODOLOGÍA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE
• Se basa en el desplazamiento de moléculas cargadas, en un gradiente de pH. g p
• separación en un medio en el q e e iste na diferencia deque existe una diferencia de potencial y un gradiente de pH (ánodo y el cátodo)
METODOLOGÍA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE
• Las moléculas inicialmente: H< I ( +) át d- pH< pI (q+) cátodo
- pH> pI (q-) ánodo
• La migración las conducirá a una región donde el pH coincidirá conregión donde el pH coincidirá con su punto isoléctrico, (pH=pI)tendrán una carga neta nula y se detendrán. Las proteínas se sitúan en estrechas bandas donde coincide su pI con el pHcoincide su pI con el pH.
METODOLOGÍA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE
• La alteración inmunológica más frecuente en la EM es la activación de linfocitos T helper autorreactivos, la estimulación de los linfocitos B con producción de IgG dentro del SNC y la aparición de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeooligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Banda oligoclonal: cada una de las zonas homogéneas que aparecen en la zona γ de la l t f i d l t í d l LCR d idelectroforesis de las proteínas del LCR, producidas
por síntesis intratecal de inmunoglobulinas.
ISOELECTROENFOQUEISOELECTROENFOQUE
• Separación de IgG por I l t f (Isoelectroenfoque (mayor resolución y sensibilidad)
• Detección del patrón de bandas mediantebandas mediante “Inmunoblotting” (revelado (inmunoenzimático) sobre membrana de it l lnitrocelulosa
ISOELECTROENFOQUEISOELECTROENFOQUE
• Patrón de bandas estable l l d l tia lo largo del tiempo
R i• Respuesta inmune se mantiene temporalmente y específicamentey específicamente
Tabla 2 . Enfermedades inflamatorias del SNC asociadas con bandas IgG
Enfermedad Incidencia deBOC (%) Análisis Suplementarios
Esclerosis Múltiple 95 RM
Panencefalitis Esclerosante Subaguda 100 Ac anti-sarampión
adrenoleucodistrofia 100 Ac anti-treponémica
Neuro-SIDA 80 Ac anti-VIH
Neuro-Lyme 80 Ac anti-borrelia
Neuro-LED 50 Factor Anti-nuclearNeuro-LED 50 Factor Anti-nuclear
Neuro-Behcet 20 C´3 y polimorfonucleares en LCR
Ataxia- telangiectasia 60 IgA sérica
Neurosífilis 95 Ácidos grasos de cadena larga
Meningitis-uveítis de Harada 60 PCR sérica
Neuro-sarcoidosis <5 Test de Kveim
Encefalitis aguda <5 Ac antivirales
Meningitis aguda <5 Lactato en LCR, PCR sérica
tumor <5 Tomografía computarizada
TERAPIA EN LA EMTERAPIA EN LA EM
• Depende de las características y fase de la enfermedad:
● Brotes/remisiones• Progresiva• Progresiva
– La respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fasesLa respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fases iniciales. Finalmente, menos inflamatoria y más degenerativa.
– Brotes: típicamente tratados con glucocorticoides
TERAPIA EN LA EMTERAPIA EN LA EM
– Agentes inmunomodulatorios o inmunosupresivos (interferon beta- 1a, interferon beta-1b, natalizumab,..)
• Disminución del número de recaídas• Reducción de la progresión de la incapacidad
A l ió á l t d l l i (MR)• Acumulación más lenta de las lesiones (MR)
– INTERFERÓN:
• Citocina moduladora del Sistema Inmunitario (mecanismo desconocido)Cl id i d di i ió d l f ó d• Claras evidencias de disminución del fenómeno de desmienilización demostrable por RM
TERAPIA EN LA EMTERAPIA EN LA EM
• Otros tratamientos inmuno-moduladores/supresores
– Transplante de células madre hematopoyéticas
– Infusión de Inmunoglobulinas intravenosa (IVIG)
– ciclofosfamida, ciclosporina y la irradiación total del sistema linfoide (TLI)
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
• Activación de células B produce Ac y se ven bandas oligoclonales de IgG en LCR que no aparecen en el suero
• El patrón de bandas se mantiene temporal y específicamente
• La respuesta oligoclonal de IgG intratecal también se ha encontrado en otras patologías e infecciones.
• Aunque los Ac carecen de especificidad biológica como marcadores para la monitorización de la EM, en un futuro podrían ser utilizados para diferenciar los distintos subtipos, y así los pacientes seguir terapias de acuerdo a su proceso inmunopatogénico y etapa de la enfermedad.
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