encefalopatia hepatica

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

DR ALFREDO CEDEÑO D.

E. H. CONCEPTO

• LA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ES EL CONJUNTO DE SIGNOS Y SÍNTOMAS NEUROSIQUIÁTRICOS PRODUCIDOS POR UN FALLO HEPÁTICO AGUDO O CRÓNICO

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA. ETIOLOGÍA

• FALLO HEPÁTICO AGUDO HEPATITIS VIRALES, PALÙDICAS, POR DROGAS, TÓXICAS, MEDICAMENTOSAS, ALCOHOLICAS

• FALLO HEPÁTICO CRÓNICO CIRROSIS HEPÁTICA, SHUNT PORTOSISTÉMICO

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA. ETIOLOGIA.

• ENCEFALOPATIA HEPÀTICA ENDÓGENA LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD MARCA EL

DETERIORO PARENQUIMATOSO DE MÁS DEL 60% DE LA MASA FUNCIONAL Y SE PRODUCE EL SINDROME ESPONTANEAMENTE Y SIN CAUSA PRECIPITANTE SECUNDARIA.

• ENCEFALOPATIA HEPÁTICA EXÓGENA. LA EVOLUCIÓN DETERMINA UN DAÑO

PARENQUIMATOSO INFERIOR DE MASA FUNCIONAL, PERO SE PRODUCE EL SINDROME POR LA CONCURRENCIA DE UNA CAUSA SECUNDARIA PRECIPITANTE O EXÓGENA

CLÍNICA DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

PRENCEFALOPATÍA

ENCEFALOPATÍA

PRENCEFALOPATIA HEPÁTICA

• HIPERSOMNIA QUE PROGRESA A INVERSIÓN EN EL RITMO DEL SUEÑO.

• MOVIMIENTOS ESPONTANEOS REDUCIDOS, MIRADA FIJA, APATÍA, LENTITUD Y BREVEDAD EN LAS RESPUESTAS.

• DISARTRIA, ECOLALIA• PÉRDIDA DE SENTIDO COGNITIVO Y TEMPORO ESPACIAL• PÉRDIDA DEL SENTIDO UTILITARIO DE LAS COSAS• APRAXIA DE CONSTRUCCIÓN

• FLAPPING TREMOR, ALETEO, ASTERIXIS• AUMENTO DE REFLEJOS PROFUNDOS TENDINOSOS• AUMENTO DE TONO MUSCULAR CON RIGIDEZ. SIGNO DE LA

RUEDA DENTADA O RIGIDEZ DEL TUBO DE PLOMO.

GRADOS EN ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

• GRADO I.- CONFUSIÓN. ALTERACIÓN DEL CARÁCTER O COMPORTAMIENTO. ALTERACIÓN SICOMÉTRICA. FLAPPING TREMOR. HIPERREFLEXIA. ASTERIXIS. APRAXIA DE CONSTRUCCIÓN.

• GRADO II.- ADORMILADO. IRRITABLE. PÉRDIDA DEL SENTIDO COGNITIVO Y UTILITARIO DE LAS COSAS..

• GRADO III.- ESTUPOROSO, PERO OBEDECE A ÓRDENES SIMPLES Y HABLA AUNQUE INARTICULADO. CONFUSIÓN MARCADA. RESPONDE A ESTÍMULOS VERBALES Y DOLOROSOS. HIPORREFLEXIA. DESAPARECE FLAPPING TREMOR.

• GRADO IV.- COMA. NO RESPONDE A ESTÍMULOS. HIPORREFLEXIA, ARREFLEXIA, EXTRAPIRAMIDALISMO. RESPIRACIÓN HIPERVENTILADA. BABINSKI. HIPERTERMIA

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS ENE.H.

• ESTUDIO DE LÍQUIDO CEFALORAQUIDEO

• ELECTROENCEFALOGRAMA

• POTENCIALES EVOCADOS

• ESCANNER CEREBRAL

MÉTODOS AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO EN E.H.

• LÍQUIDO CEFALORRAQUIDEO.- ESTÁ NORMALMENTE CLARO Y CON PRESIÓN BAJA. .EXISTE UN AUMENTO EN LA CONCENTRACIÓN DE PROTEINAS EN EL LÍQUIDO, ASÍ COMO DE LA GLUTAMINA Y EL ÁCIDO GLUTÁMICO. EL CONTAJE CELULAR ES NORMAL.

• ELECTROENCEFALOGRAMA.-ENLENTENCIMIENTO DE LA FRECUENCIA DEL RANGO NORMAL ALFA AL RANGO DELTA. NO SE REDUCE LA ACTIVIDAD RÍTMICA DE FONDO LOS ESTÍMULOS DE ALERTA. TRAZADO LENTO, O RÁPIDO Y PLANO EN CASOS MUY CRÓNICOS.

• POTENCIALES EVOCADOS VISUALES Y AUDITIVOS DESENCADENADOS POR UN DESTELLO DE LUZ QUE GENERAN

CAMBIOS EN NEURONAS SUBCORTICALES Y CORTICALES MEDIANTE LA ESTIMULACIÓN DE AREAS VISUALES.

• ESCANER CEREBRAL.- PUEDE MOSTRAR ATROFIA CORTICAL, EDEMA, Y A VECES AREAS DE DEPÓSITOS DE MANGANESO EN REGIONES DEL GLOBUS PALLIDUS, GANGLIOS BASALES Y PUTAMEN MESENCEFÁLICO.

PLANO AXIAL DE RNM DE CEREBRO. LESIONES HIPERCLARAS EN GLOBUS PALLIDUS (IZQ.) NORMAL (DER.)

CORTE SAGITAL EN RNM.LESIONES HIPERINTENSAS

GLOBUS PALLIDUS MESENCÉFALO

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS EN E.H.

ROL DEL AMONIO EN LA E.H.

• EH es considerada actualmente como una ruptura en la comunicación glía-neurona debido a los cambios inducidos por el amonio.

• El amonio provoca un desequilibrio entre la neurotransmisión excitatoria (mediada por glutamato) y la inhibitoria (mediada por el ácido gama-aminobutírico o GABA) con predominio de ésta última.

• El aumento de actividad inhibitoria es debida a aumento de niveles de benzodiazepinas endógenas, aumento de liberación sináptica de GABA y una mayor actividad de receptores benzodiazepínicos debida al amonio.

•

ROL DEL AMONIO EN LA E.H.

• El amonio cerebral es metabolizado en los astrocitos por la enzima glutamina sintetasa, la acumulación de glutamina en estas células puede contribuir a la presencia de edema y daño celular debido a falla energética.

• Finalmente la presencia de amonio también puede inducir una depleción dopaminérgica en los ganglios basales del SNC

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE E.H.

• ENCEFALOPATIA PORTOSISTÉMICA

• FLORA BACTERIANA INTESTINAL

• TOXICIDAD POR AMONIACO.

• FALSOS NEUROTRASMISORES

• ACIDO GAMMA-AMINOBUTÍRICO Y RECEPTORES BENZODIACEPÍNICOS

• ALTERACIONES METABÓLICAS

FALSOS NEUROTRASMISORES EN LA E.H.

• LA OCTOPAMINA.-.- SE FORMA EN EL COLON POR ACCIÓN BACTERIANA. SUS NIVELES SÉRICOS ESTÁN AUMENTADOS EN LA E.H.. INHIBE A LA DOPAMINA INDUCIENDO COMA..

• LA SEROTONINA.- ES UN NEUROTRASMISOR INHIBITORIO, INDUCIDO EN SU FORMACIÓN POR EL TRIPTÓFANO, AMINOACIDO AROMÁTICO AUMENTADO EN SANGRE POR FALLO HEPÁTICO DE DEAMINACIÓN

NEUROTRASMISORES INHIBITORIOS

• ACIDO GAMMA AMINOBUTÍRICO.- ES EL PRINCIPAL NEUROTRASMISOR INHIBITORIO DEL CEREBRO. SE PRODUCE EN EL COLON POR SÍNTESIS DE LAS BACTERIAS Y SALTA AL HÍGADO POR EL BAY-PASS SISTÉMICO PORTAL O POR FALLO HEPÁTICO.

• LOS RECEPTORES GABA TIENEN EN SU SUPERFICIE LUGARES DE ANCLAJE TAMBIEN PARA BARBITÚRICOS Y PARA BENZODIAZEPINAS.

• POR CROMATOGRAFÍA DE GAS LÍQUIDO, NIVELES

AUMENTADOS DE GABA APARECEN EN EL PLASMA DE PACIENTES CON E.H.

• EN E.H. SE HA DEMOSTRADO UN GRAN AUMENTO DE SITIOS DE ANCLAJE PARA GABA Y BZ EN EL CEREBRO

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

OPCIONES TERAPEUTICA EN LA E.H.

• REDUCCIÓN DE LA PRODUCCIÓN Y ABSORCIÓN DE LAS NEUROTOXINAS

TRATAMIENTO DIETÉTICO DISACARIDOS NO ABSORBIBLES ANTIBIOTICOS

• AUMENTO DE LA METABOLIZACIÓN DE AMONIACO EN LOS TEJIDOS

ORNITINA ASPARTATO ZINC BENZOATO DE SODIO

OPCIONES TERAPEUTICAS EN E.H.

• REDUCCIÓN DE LOS FALSOS NEUROTRASMISORES. FÁRMACOS NEUROACTIVOS.

AMINOACIDOS DE CADENA RAMIFICADA ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES GABA-BZP FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS. ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA GLUTAMINA

• OTROS TRATAMIENTOS.

TRATAMIENTO QUELANTE DEL MANGANESO TRANSPLANTE HEPÁTICO

TRATAMIENTO DIETÉTICO

• LA REDUCCIÓN DE LA INGESTA PROTEICA ES UNA DE LAS APROXIMACIONES BÁSICAS EN EL TRATAMIENTO

• LOS PACIENTES CIRRÓTICOS NECESITAN APORTES PROTEICOS DE 0,8 A 1 gr./Kg DE PESO PARA MANTENER UN BALANCE NITROGENADO CORRECTO

• INICIALMENTE SE DEBE INSTAURAR UNA DIETA BAJA EN PROTEINAS (20 gr. /d ). SE DEBE INCREMENTAR EL APORTE EN 10 gr. CADA TRES A CINCO DIAS HASTA ALCANZAR LOS 50 A 60 gr/d.

• LAS MODIFICACIONES EN LA COMPOSICIÓN DE LA DIETA PASA POR AUMENTAR EL CONTENIDO DE PROTEINAS VEGETALES Y PRODUCTOS LACTEOS

• MAYOR PROPORCIÓN DE AMINOACIDOS RAMIFICADOS, FIBRAS E INDUCCIÓN DE UN ESTADO ANABÓLICO SON IMPORTANTES

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS DISACÁRIDOS NO ABSORBIBLES

• INCREMENTO EN LA EXCRECIÓN FECAL DE AMONIO AL FACILITAR SU INCORPORACIÓN POR LAS BACTERIAS COLÓNICAS.

• REDUCCIÓN DE LA FORMACIÓN DE AMONIACO Y DE OTRAS NEUROTOXINAS AL CREAR UN AMBIENTE HOSTÍL PARA LAS BACTERIAS CON ACCIÓN UREASA

• DISMINUCIÓN DE LA DIFUSIÓN NO ANIONICA DEL AMONIACO AL DISMINUIR EL PH COLÓNICO

• EFECTO CATÁRTICO

DISACARIDOS NO ABSORBIBLES

• LA ADMINISTRACIÓN DE DISACARIDOS NO ABSORBIBLES POR VIA ORAL O ENEMAS ES, JUNTO CON EL TRATAMIENTO DEL FACTOR PRECIPITANTE Y LA REDUCCIÓN DE LA INGESTA PROTEICA, LA BASE DEL TRATAMIENTO DE LA E.H.

• LACTULOSA ( B GALACTÓSIDO-FRUCTUOSA)• LACTITOL (B GALACTÓSIDO SORBITOL)

• LA DOSIS HA DE INDIVIDUALIZARSE PÀRA CONSEGUIR DE TRES A CUATRO DEPOSICIONES PASTOSAS AL DÍA. SE PUEDE ALCANZAR ÉSTE EFECTO CON UNA DOSÍS DE 30 A 80 g/d REPARTIDAS EN TRES O CUATRO TOMAS V.O. O POR S.N.G.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS DISACARIDOS NO ABSORBIBLES

• LOS EFECTOS SECUNDARIOS SON: FLATULENCIA NAUSEAS DISTENSIÓN ABDOMINAL INSUFICIENCIA RENAL DESHIDRATACIÓN HIPOPOTASEMIA

* EL LACTITOL TIENE MEJOR SABOR Y PRESENTA MENORES EFECTOS COLATERALES

TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EN LA E.H.

• ANTIBIOTICOS DE ESCASA ABSORCIÓN INTESTINAL

• SON TRATAMIENTOS DE SEGUNDA LINEA QUE DEBEN EMPLEARSE SOLO EN CASO DE FALTA DE REPUESTA AL TRATAMIENTO HABITUAL

• EL EFECTO TERAPEUTICO SE BASA EN LA ACCIÓN CONTRA BACTERIAS CON CAPACIDAD UREASA

• LOS USADOS CON MAYOR FRECUENCIA SON NEOMICINA, PARAMOMICINA, METRONIDAZOL,

VANCOMICINA Y RIFAXIMINA

TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EN E.H.

• NEOMICINA 2-8 gr/d EN CUATRO DOSÍS

• METRONIDAZOL 800mg/d

• PARAMOMICINA 6 gr./d EN CUATRO DOSÍS

• RIFAXIMINA 1.200 mg/d

* Se ha usado combinaciones de lactulosa y neomicina, así como de lactulosa y rifaximina

AUMENTO DE LA METABOLIZACIÓN DEL AMONIACO EN LOS TEJIDOS

• Se ha propuesto la potenciación de las vías de metabolización del amoniaco. Estas vías tisulares-hepáticas son:

SINTESIS DE GLUTAMINA A PARTIR DEL GLUTAMATO

CICLO DE LA UREA

ZINC

BENZOATO DE SODIO

VIAS DE POTENCIACIÓN DE LA DETOXIFICACIÓN DEL AMONIACO A NIVEL DEL HÍGADO

Torrente sanguineo

NH2

Torrente sanguíneo

NH2 BENZOATO

CONJUGACIÓN

ORINACICLO DE LA UREA GLUTAMINA

ORNITINA ASPARTATOZINC

Vía alternativaHígado

ORNITINA-ASPARTATO EN LA E.H.

• ORNITINA-ASPARTATO: (Hepamerz) Son los sustratos básicos en la conversión metabólica del amoníaco en Urea y Glutamina

• Dosis: Por Vía Oral 18 gr./d en tres dosis Por Vía Venosa 20 gr./d

• Reduce niveles de amonio en sangre y mejora las manifestaciones clínicas en E.H. leves y moderadas

• No está aclarado un buen papel en E.H. severas y en E.H. Subclínicas

USO DEL ZINC EN LA E.H.

• EL ZINC ES COFACTOR DE DOS DE LAS CINCO ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL CICLO DE LA UREA.

• SU CARENCIA ES COMÚN EN PACIENTES CIRRÓTICOS COMO RESULTADO DE EXCRECIÓN URINARIA AUMENTADA Y DEFICITS NUTRICIONALES

• LA DOSIS ES DE 600 mg./d POR VIA ORAL Y SE LOGRA UNA DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES EN SANGRE DE AMONIACO Y UNA MEJORÍA, CLÍNICA Y SICOMÉTRICA DE PACIENTES CON E.H.

BENZOATO DE SODIO EN LA E.H.

• EL BENZOATO SÓDICO O FENILACETATO SE CONJUGA CON LA GLICINA PARA FORMAR HIPURATO Y CON LA GLUTAMINA PARA FORMAR FENILGLUTAMINA, CON GRAN EXCRECIÓN URINARIA POSTERIOR.

• DOSÍS DE 10gr./d DE BENZOATO DE SODIO POR VIA ORAL ES UNA OPCIÓN TERAPEUTICA DE PROBADA UTILIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA E.H.

• SU UTILIDAD SOLO ES LIMITADA EN AVANZADAS INSUFICIENCIAS HEPÁTICAS POR LA INCAPACIDAD DE EJECUTAR PROCESOS DE CONJUGACIONES.

REDUCCIÓN DE LOS FALSOS NEUROTRASMISORES

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

AMINOACIDOS DECADENA RAMIFICADA

DISMINUCIÓN DE INCORPORACIÓN

DE Aa AROMÁTICOS

NEURONA-ASTROCITO

GABA

FLUMAZENIL

DOPAMINA

BROMOCRIPTINA

GLUT. SEROTONINA

ANTAGONISTAS

USO DE AMINOACIDOS RAMIFICADOS EN LA E.H.

• EN LA CIRROSIS HEPÁTICA EXISTE UN DESEQUILIBRIO EN EL PERFÍL PLASMÁTICO DE LOS AMINOACIDOS: DESCIENDEN LOS DE CADENA RAMIFICADA Y AUMENTAN LOS AROMÁTICOS.

• ESTE DESEQUILIBRIO PODRÍA PRODUCIR EL AUMENTO DE SÍNTESIS DE NEUROTRASMISORES INHIBITORIOS

• SE HA EMPLEADO FORMULACIONES ORALES E INTRAVENOSAS, RICAS EN Aa DE CADENA RAMIFICADA Y POBRE EN AROMÁTICAS PARA INTENTAR CORREGIR EL DESEQUILIBRIO.

• NO SE HA DEMOSTRADO AÚN EL EFECTO BENÉFICO CONCLUYENTE DE ÉSTAS FORMULACIONES.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES GABA-BZD

• EL FLUMAZENIL (LANEXAT ) ES UN POTENTE ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES BENZODIACEPÍNICOS Y DEL GABA.

• SE USA EN DOSIS DE 2 mg. ENDOVENOSO DIARIOS. Y EN PERFUSIONES A DOSIS DE 0,4 A 1 mg./hora.

• PRODUCE MEJORIAS RÁPIDAS PERO TRANSITORIAS, CON RESPUESTA QUE OSCILAN ENTRE EL 20 Y EL 60% DE ACUERDO A LA CLASE DE E.H. Y A LOS FACTORES PRECIPITANTES

FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS EN E.H.

• EN LA E.H. EXISTE UNA CONSIDERABLE DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA QUE PODRÍA OBEDECER A LA ACUMULACIÓN DE MANGANESO EN LOS NUCLEOS DE LA BASE.

• SE HA USADO LEVODOPA Y BROMOCRIPTINA POR ESA RAZÓN, SIN QUE SE VEAN RESULTADOS APRECIABLES.

• DOSIS: LEVODOPA 4 gr. /dia V.O BROMOCRIPTINA 15 mg/d V.O.

• SU USO HA QUEDADO RESTRINGIDO EN CIERTOS CASOS DE E.H. CRÓNICA Y EXTRAPIRAMIDALISMO

• Existen pruebas que apoyan la teoría que los agonistas dopaminérgicos (LEVODOPA) no tienen un efecto de mejoría sobre la encefalopatía hepática

• Se conoce que en la Encefalopatía Hepática se encuentra una deficiencia de la neurotrasmisión dopaminérgica

• Se propuso, entonces, el tratamiento con agonistas

dopaminérgicos para mejorar los síntomas.

Los agonistas dopaminérgicos no deben utilizarse para la encefalopatía hepática en la práctica clínica.

ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA EN LA E.H.

• EN LA E.H. EXISTEN EVIDENCIAS DE UNA ALTERACIÓN DEL METABOLISMO CEREBRAL DE LA SEROTONINA QUE ESTÁ AUMENTADA.

• USANDO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5HT, SE HA DEMOSTRADO A NIVEL EXPERIMENTAL, MEJORIA EN ACTIVIDAD MOTORA Y ESTADO MENTAL EN RATAS CON E.H. GRADO III.

• NO ESTAN ACLARADAS LAS IMPLICACIONES PATOGÉNICAS DE LA ALTERACIÓN DE SEROTONINA

OTROS TRATAMIENTOS EN LA E.H.

• LA MEMANTINA, UN ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA GLUTAMINA, MEJORA LA AMONIEMIA Y EL EDEMA CEREBRAL EN LA E.H. AGUDA EN RATAS.

• LOS ANTAGONISTAS DE LOS OPIÁCEOS PUEDEN MEJORAR LAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN RATAS CON E.H.

• FÁRMACOS QUELANTES DEL MANGANESO HAN SIDO PROPUESTOS COMO TERAPEUTICOS, POR EL AUMENTO DE LOS NIVELES SANGUINEOS DE MANGANESO EN LOS CIRRÓTICOS Y SU DEPÓSITO EN LOS NUCLEOS DE LA BASE.

• LOS FÁRMACOS ERRADICADORES DEL HELICOBACTER PYLORI, PARECERIAN DISMINUIR CONSIDERABLEMENTE LA FUENTE DE PRODUCCIÓN DE UREASA Y AMONIACO QUE CONTRIBUIRIAN AL DESARROLLO DE E.H. EN CIRRÓTICOS

• Este metal es excretado mayoritariamente por vía biliar por lo cual al haber disfunción hepática o shunt portosistémico se produce un aumento de sus niveles sanguíneos y depósito en el SNC.

• El Mn tiene una especial afinidad por el sistema extrapiramidal compuesto fundamentalmente por los ganglios basales. tales como los núcleos pálidos, putamen, caudado, sustancia nigra en mesencéfalo.

• Mn sería neurotóxico ya sea a través de depleción de dopamina, daño excitotóxico mediado por glutamato o estrés oxidativo.

ROL DEL MANGANESO EN LA PRODUCCIÓN DE LA E.H.

ENFOQUE TERAPÉUTICO GENERAL EN LA E.H.

• IDENTIFICACIÓN Y TRATAMIENTO DE FACTORES PRECIPITANTES.

• MEDIDAS GENERALES. HIDRATACIÓN PARENTERAL. S.N.G.

• REDUCCIÓN DE INGESTA PROTEICA.

• ADMINISTRACIÓN DE DISACÁRIDOS NO ABSORBIBLES.

• ADMINISTRACIÓN DE ORNITINA- ASPARTATO.

• ADMINISTRACIÓN DE FLUMAZENIL

• ADMINISTRACIÓN DE ANTIBIOTICOS NO ABSORBIBLES.

TRANSPLANTE HEPÁTICO

• LAS POSIBILIDADES DE SUPERVIVENCIA TRAS EL PRIMER EPISODIO DE E.H. ES DEL 42% AL AÑO DE SEGUIMIENTO. Y DEL 23% A LOS TRES AÑOS.

• ESTA SUPERVIVENCIA ES MUY INFERIOR A LA QUE ACTUALMENTE OFRECE EL TRANSPLANTE HEPÁTICO.

• EN NUESTRO PAÍS NO EXISTEN LAS CONDICIONES PARA ESTABLECER UN SISTEMA ARTICULADO DE TRANSPLANTES, AÚN CUANDO LA TÉCNICA QUIRÚRGICA SENCILLA Y EL AVANCE EN EL MANEJO DE LA INMUNOSUPRESIÓN HAYA HECHO DEL MÉTODO, UNA FORMA CASI COMÚN DE TRATAMIENTO.