el síndrome de lisis
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7/25/2019 El Síndrome de Lisis
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El síndrome de lisis tumoral es una urgencia oncológica. Resulta de la súbita liberación a la circulación deproductos intracelulares de las células neoplásicas que saturan la capacidad renal de eliminación. Sudesequilibrio sérico produce las manifestaciones clínicas y bioquímicas inherentes. Se presentafundamentalmente en neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos de alta replicación. Es básicoreconocer su presencia y estratificar a los pacientes en una categoría de riesgo que traduce laprobabilidad de su aparición, espontánea o inducida por el tratamiento. El maneo óptimo es la
pre!ención, manteniendo los pacientes en terapia intensi!a, con personal oncológico capacitado y dandotratamiento con base en hiperhidratación, diuréticos, alopurinol o rasburicasa.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de lisis tumoral fue descrito por primera !e" por #edrna y $olca% en &'(' en pacientes conleucemia crónica) sin embargo, fue reconocido como entidad clínica hasta &'*+ a raí" de la publicación deohen y colaboradores, sobre las alteraciones obser!adas en ocho pacientes con linfoma de #ur%itt enquimioterapia.& -l introducir el tratamiento con quimioterapia citotóica a la práctica clínica de la oncologíay la hematología se han obser!ado !arias alteraciones metabólicas importantes que se conocen comosíndrome de lisis tumoral.
Este síndrome se origina por la súbita liberación de elementos intracelulares con la destrucción del tumor,y las manifestaciones clínicas aparecen al eceder la capacidad renal de ecreción de !arios iones ycationes, entre ellos potasio, calcio, ácido úrico, magnesio y fósforo, y su subsecuente ele!ación en susconcentraciones séricas.
El obeti!o de este trabao es reali"ar una re!isión sobre el tema, enfati"ando sus principalescaracterísticas de presentación, diagnóstico y maneo. Enfati"ando que el meor tratamiento para elsíndrome de lisis tumoral es la pre!ención, empero, al presentarse el deterioro clínico y bioquímicorequiere especial atención por especialistas en oncología para lograr su remisión y/o control con múltiplesinter!enciones terapéuticas.
FACTORES DE RIESGO
Es importante mencionar que puede ocurrir de forma espontánea o por destrucción celular neoplásica,ocasionada por los tratamientos oncológicos, habitualmente en los primeros cinco días de iniciado, talescomo0 quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia biológica 1imatinib, nilotinib2 e inclusoesteroides, siendo este último usado como antiemético y como antineoplásico en el tratamiento de loslinfomas.(34
5os principales tumores que se han relacionado con el síndrome de lisis tumoral han sido las neoplasiashematológicas de alto grado y de importante índice de replicación, como el linfoma de #ur%itt, linfomaslinfoblásticos y leucemias agudas. Entre los tumores sólidos o neoplasias no hematológicas, destacan elcarcinoma de pulmón de células peque6as y no peque6as 1bronquiolo3al!eolar2, tumores germinales,mieloma múltiple, plasmocitomas solitarios, carcinoma de mama, o!ario, hepatocarcinoma e incluso de lapróstata.73&+
5os factores de riesgo identificados para desarrollar síndrome de lisis tumoral se enlistan a continuación0
&. 8ipo de tumor0 linfoma de #ur%itt, linfoma linfoblástico, linfoma difuso de células grandes, leucemialinfocítica aguda, y tumores sólidos con alto índice de replicación
(. 9olumen tumoral0 enfermedad !oluminosa 1mayor de &+ cm2, deshidrogenasa láctica más de dos !ecessu !alor normal, leucocitos totales mayor de (4 +++ en tumores sólidos, metástasis hepáticas o afecciónde órganos intra3abdominales
:. ;unción renal0 insuficiencia renal pre!ia, oliguria
<. =i!eles basales de ácido úrico0 mayor de >.4 mg
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4. Respuesta efecti!a al tratamiento citotóico0 !ariable
on base en estos factores, se estratifica a los pacientes con neoplasias, en alto, intermedio y bao riesgode presentar síndrome de lisis tumoral. 5os de alto riesgo son casos con linfoma de #ur%itt, linfomalinfoblástico y leucemia linfocítica aguda) los de riesgo intermedio son los linfomas de células grandesdifusos y neoplasias de proliferaciones similares) y por último los tumores de bao riesgo son linfomas
indolentes de bao grado y neoplasias de lenta proliferación. &&,&(
? CLASIFICACIÓN
En &'':, @ande y AarroB 1estudiando &+( pacientes con linfomas no @odg%in de grado intermedio y alto2sugirieron di!idir el síndrome de lisis tumoral en dos tipos, detectado clínicamente y por laboratorioúnicamente. En el primer tipo los pacientes requieren tratamiento y en el segundo sólo eistenalteraciones metabólicas y bioquímicas, con incremento de (4C de los !alores basales de los parámetrosmedidos, que no necesitan inter!ención terapéutica) la des!entaa de esta clasificación es que no toma encuenta los pacientes con !alores pre!iamente alterados y los cambios de los primeros cuatro días deiniciada la terapia. En (++<, airo y #ishop propusieron una modificación a la clasificación pre!ia) elprimer grupo sin e!idencia clínica ni de laboratorio del síndrome de lisis tumoral al momento de la
presentación, se !a a subdi!idir en bao riesgo 1neoplasia no hematológica, bao !olumen tumoral, baaquimiosensibilidad y cifras baas de leucocitos y de deshidrogenasa láctica2 y alto riesgo 1neoplasiashematológicas, de alto grado, gran !olumen tumoral, gran quimiosensibilidad, leucocitosis y cifrasaumentadas de deshidrogenasa láctica2. En las alteraciones de laboratorio se usan el aumento de (4C delos !alores, y toma en cuenta los !alores anormales que ocurren tres días antes de iniciar el tratamiento osiete días después del comien"o del mismo. En el grupo clínico se requiere la presencia de una o más delas siguientes condiciones, insuficiencia renal, arritmias/muerte súbita, y con!ulsiones 1Tabla 12.&:
FISIOPATOLOGÍA
5as principales alteraciones que ocurren en el síndrome de lisis tumoral son la hiperuricemia, lahiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia y uremia) la hiperuricemia resulta del rápido catabolismo
de ácidos nucleicos intracelulares 1purinas2, que son cataboli"ados en hipoantina, posteriormente enantina y finalmente en ácido úrico por la en"ima antina3oidasa) su aclaramiento se lle!a a cabo en elri6ón que normalmente elimina 4++ mg de ácido úrico cada (< horas.
5a hiperpotasemia se da por la incapacidad del ri6ón de eliminar potasio liberado por las células lisadasdel tumor) esta se agra!a por la uremia y la falla renal que conducen a arritmias e incluso muerte súbita.
5a hiperfosfatemia se da por la rápida liberación de fósforo del interior de las células neoplásicas 1lascuales tienen cuatro !eces más concentración de fosfatos que las células normales2. El ri6ón inicialmenteaumenta la ecreción de fósforo y disminuye su reabsorción tubular, sin embargo el mecanismo detransporte se satura y aumentan los ni!eles séricos de fósforo, lo cual lle!a a la insuficiencia renal por laprecipitación de fosfato de calcio en los túbulos renales.
5a hipocalcemia puede ser asintomática o sintomática) esta resulta de la hiperfosfatemia y la precipitaciónde cristales de fosfato de calcio en los túbulos renales) cuando sobrepasa el ni!el de >+, hay mayor riesgode depósito de fosfato de calcio tanto en el ri6ón como en otros órganos, que secundariamente lle!a a lahipocalcemia.
5a uremia se da por !arios mecanismos, el más común en el síndrome de lisis tumoral, es por laformación de cristales de ácido úrico secundario a la hiperuricemia o bien, por el depósito de fosfato decalcio, infiltración tumoral en el ri6ón, uropatía obstructi!a asociada al tumor, nefropatía asociada amedicamentos o por sepsis.&:
@ay otras entidades asociadas al síndrome de lisis tumoral, como la mielopoiesis anormal transitoria en
pacientes neonatos con síndrome de DoBn.&<
? MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Aeneralmente los pacientes ehiben una gama de signos y síntomas asociadas a los trastornosmetabólicos como náusea, !ómito, diarrea, letargia, edema, retención hídrica, insuficiencia cardiaca,arritmias 1taquicardia o fibrilación !entricular2, con!ulsiones, calambres, tetania, síncope, muerte súbita,sin embargo, estas manifestaciones pueden estar presentes antes del tratamiento o bien se desarrollanentre &( y >( horas de iniciado el mismo.
? DIAGNÓSTICO
5os eámenes paraclínicos empleados en el síndrome de lisis tumoral, comprenden determinacionesséricas de electrólitos0 sodio, potasio, calcio, fósforo, magnesio, así como a"oados0 urea, creatinina)además de la determinación de deshidrogenasa láctica, ácido úrico, biometría hemática y eamen generalde orina) también se indica un electrocardiograma, dado que se propician alteraciones por ele!ación delpotasio sérico0 onda 8 alta y picuda, arritmias o asistolia. $or último, debe determinarse el estado de losgases arteriales.
? TRATAMIENTO
Es importante considerar que esta entidad es considerada por !arios autores como una urgenciaoncológica, de tipo metabólico o relacionada al tratamiento antineoplásico. er!antes y hiri!ella, di!idenlas urgencias oncológicas en tres tipos0 estructurales u obstructi!as) alteraciones hormonales ometabólicas y secundarias al tratamiento.&4
omo ya se mencionó, la meor herramienta terapéutica para esta entidad es la pre!ención. nicialmentedeben considerarse a los pacientes con alto e intermedio riesgo para presentar lisis tumoral y comen"arsu tratamiento <* a >( horas antes del tratamiento antineoplásico) además de identificar a los pacientescon lisis espontánea. 5o recomendado es tener al paciente en una unidad de terapia intensi!a, con
personal médico y de enfermería especiali"ado en oncología, determinando pero corporal, signos !itales1frecuencia cardiaca, respiratoria, tensión arterial, presión !enosa central y temperatura, además deuresis2 cada seis horas, antes del inicio del tratamiento oncológico y con toma de muestras de electrólitosséricos ya mencionados, química sanguínea con deshidrogenasa láctica, electrocardiograma y eamengeneral de orina, además de ultrasonido renal para !alorar nefropatía obstructi!a.
? LÍQUIDOS Y ALCALINIZACIÓN
Se aconsea hiperhidratar a los pacientes con base en soluciones parenterales, habitualmente de clorurode sodio al +.'C, a ra"ón de (+++ m5/%g/día, o bien a tres litros por metro cuadrado de superficie corporalal día, a menos de que el paciente esté en falla renal establecida y con oliguria) for"ar la uresis condiuréticos, de tipo osmótico o bien de asa, como manitol a ra"ón de +.4 mg/%g o furosemide +.43&.+
mg/%g, respecti!amente, para mantener un gasto urinario mayor de &++ m5/m ( de superficiecorporal/hora, y determinaciones de la densidad urinaria cada ocho horas, manteniendo ésta entre &+&+mFs o mayor. 5as soluciones parenterales no deben lle!ar potasio, calcio, ni fósforo. abe mencionar quea pesar de este maneo agresi!o, hay pacientes que presentan el síndrome de lisis tumoral. -ctualmenteno se recomienda utili"ar la alcalini"ación urinaria con bicarbonato de sodio intra!enoso, la cual antes sefundamentaba en que tener un p@ urinario mayor de >.+, promo!ía la ecreción de urato 1máimasolubilidad de urato con p@ de >.42.&7,&> 5a hiperhidratación se recomienda para e!itar la lesión renalaguda, 1-G, por sus siglas en inglés, acute kidney injury 2, que es la reducción súbita en <* horas de lafunción renal por aumento en la creatinina sérica mayor de +.: mg/d5, o un incremento mayor de 4+C o,como oliguria, a ra"ón de menos de +.4 m5/%g/hora por más de seis horas. &*,&' Es importante mencionarque los pacientes que no responden a estas medidas con!encionales, pueden ser candidatos ahemodiálisis.
5a hiperuricemia 1ácido úrico mayor de * mg/5 o <>7 micromoles/52, se manea con alopurinol,primordialmente en pacientes con riesgo intermedio) es un medicamento análogo de la antina, que inhibe
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competiti!amente a la en"ima antina oidasa, con lo que bloquea el metabolismo de antina ahipoantina, así como el paso final) la síntesis de ácido úrico. El alopurinol disminuye únicamente laformación de ácido úrico nue!o) no reduce el pre!iamente formado antes de su administración, la cual es!ía oral a ra"ón de &++ mg/m( de superficie corporal/dosis cada ocho horas o &+ mg/ %g/día, sin eceder*++ mg en (< horas. Debe austarse esta dosis si hay insuficiencia renal y se6alarse que incrementa losni!eles séricos de antina e hipoantina. 5a antina es menos soluble en la orina y se precipita en
cristales, por lo que eacerba la nefropatía pre!ia por uropatía obstructi!a. Hna alternati!a para inhibir laformación de ácido úrico es bloqueando la antina oidasa con alopurinol) con ello se promue!e elcatabolismo del ácido úrico a la alantoína, por la acción de la en"ima urato oidasa) la alantoína es cinco!eces más soluble en la orina que el ácido úrico. 5a urato oidasa es una en"ima que no se encuentra enlos humanos, sin embargo, eisten preparaciones que la tienen por la etracción no recombinante dedicha en"ima pro!eniente del microorganismo Aspergillus flavus.Recientemente se aisló el gen que lacodifica, en su forma recombinante pura0 rasburicasa. Ista se utili"a en la pre!ención y el tratamiento dela hiperuricemia en la lisis tumoral, principalmente en pacientes con alto riesgo) aprobada por la Food and
Drug Administration 1;D-2 de Estados Hnidos para este uso, a ra"ón de +.&43+.(+ mg/%g/día, en infusiónintra!enosa para :+ minutos, dos a cuatro horas antes de la quimioterapia) debe continuarse por cincodías. Sus resultados son hasta ahora alentadores, disminuyendo el ácido úrico en *:C de los casos. (+,(&
El potasio sérico mayor de 7.+ mmol/5, o mEq/5, resulta de la destrucción masi!a de células neoplásicas.Se manea de dos formas0 si el paciente está asintomático, se administra por !ía rectal el sulfato depoliesterino sódico, 1&g/%g con 4+C de sorbitol2) en los pacientes sintomáticos, se emplea insulina rápida+.& H/%g !ía intra!enosa, con infusión de glucosa a (4C a ra"ón de ( m5/%g.
5a hiperfosfatemia, mayor de 7.4 mg/d5 o (.& mmol/5, requiere tratamiento médico. Se suspende elaporte eógeno de este elemento, se proporcionan quelantes, como hidróido de aluminio por !ía oral osonda nasogástrica a dosis de 4+ 3 &4+ mg/%g/día, cada seis horas) no se deben administrar infusiones decalcio. De no haber buena respuesta con estas alternati!as, se deben considerar tanto la hemodiálisiscomo la hemofiltración.
5a hipocalcemia menor de > mg/d5 o &.>4 mmol/5, ocurre asociada de manera constante a lahiperfosfatemia. $ara su tratamiento, en el paciente asintomático 1ausencia de calambres, tetania,espasmos musculares, arritmias, confusión mental, delirio, con!ulsiones2, se sugiere una conductaepectante. El tratamiento para los casos sintomáticos, es con base en gluconato de calcio intra!enoso ara"ón de 4+3&++ mg/%g/dosis) esto propicia el inminente riesgo de aumentar su precipitación e incrementode falla renal.
Si el síndrome de lisis tumoral no responde a las medidas tanto profilácticas como terapéuticas y elpaciente e!oluciona con franco deterioro en las funciones renales, cardio!asculares o neurológicasprincipalmente, es se6al de su progresión que lle!a a falla orgánica múltiple y la muerte. ((
? CONCLUSIONES
El síndrome de lisis tumoral es una urgencia en el paciente oncológico) se presenta espontáneamente obien secundario al tratamiento antineoplásico0 quimioterapia, radioterapia, tratamiento hormonal,esteroides, inmunoterapia, principalmente en los tumores hematológicos, por ende se consideran comolos de alto riesgo) sin embargo, hay que sospechar su posible aparición en pacientes con factores deriesgo intermedio o aún en los de bao riesgo si en particular se presenta deterioro clínico y bioquímicocompatible con el síndrome, tales como hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiper%alemia, e hipocalcemia, unto con falla renal o complicaciones cardio!asculares, neurológicas y metabólicas.
El meor recurso terapéutico es la pre!ención. $or ello, es básico que el equipo oncológico mantenga unalto índice de sospecha y conocimiento de esta entidad, para su preco" reconocimiento y maneo.
Se necesita un abordae multidisciplinario, encabe"ado por los especialistas en oncología, nefrología,medicina crítica y enfermería, para garanti"ar óptimos resultados, preferentemente en unidades de terapiaintensi!a.
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Síndrome de lisis tumoral en terapia
intensiva: encare diagnóstico y
terapéutico
Introducción
Los pacientes con patología neoplásica ingresan cada vez con mayor frecuencia en
unidades de cuidados intensivos (UCI). De acuerdo con los resultados del estudiode Taccone et al en !" UCI europeas# el $% de los pacientes ingresados
presentan una patología neoplásica al momento de ser admitidos. &or otra parte#
en los 'ltimos aos# se a asistido a una nota*le me+oría en el pron,stico de los
pacientes con neoplasias s,lidas y emopatías malignas admitidos en UCI# siendo la
mortalidad actual del -% para auellos pacientes con tumores s,lidos y /$% en
auellos con patología ematooncol,gica-#0.
1sta nueva realidad o*liga al m2dico intensivista a conocer cada vez me+or y con
mayor profundidad las complicaciones inerentes a la propia neoplasia así como
auellas ue resulten de las estrategias terap2uticas empleadas. 1n este conte3to#
la *'sueda# el reconocimiento# la evaluaci,n y el tratamiento de los síndromes delisis tumoral tienen una trascencdencia fundamental# puesto ue e3isten
reconocidas estrategias de prevenci,n y tratamiento# las cuales son capaces de
reducir significativamente la mor*i4mortalidad de este cuadro.
1l síndrome de lisis tumoral (5LT)# descrito en el ao !-! por 6edrna y &olcá7/# es
el cuadro clínico provocado por la li*eraci,n masiva y *rusca de productos
intracelulares (ácidos nucleicos# potasio y fosfatos) acia la circulaci,n sist2mica# lo
cual es consecuencia de la lisis o muerte de las c2lulas tumorales. 1n la práctica
clínica# el 5LT se presenta a*itualmente como una consecuencia del tratamiento
citorreductor (uimioterapia# radioterapia)8 sin em*argo# es necesario puntualizar
ue dico síndrome puede presentarse previo al inicio de la terap2utica.
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1l 5LT produce consecuencias graves y potencialmente letales# las cuales afectan
fundamentalmente al meta*olismo idroelectrolítico y el par2nuima renal. Las
alteraciones i,nicas más frecuentes asociadas con este síndrome son la
iperpotasemia# la iperfosfatemia y la ipocalcemia. La insuficiencia renal aguda
es de etiología multifactorial participando en su g2nesis el dep,sito tu*ular de los
cristales de ácido 'rico y de productos fosfocálcicos así como alteraciones de laperfusi,n sanguínea renal.
1n este conte3to# la estrategia terap2utica implica una correcta reposici,n de
fluidos# la alcalinizaci,n de la orina# el uso de agentes ipouricemiantes y el empleo
de t2cnicas de reemplazo renal (T99). Todas estas medidas terap2uticas son parte
fundamental dentro del arsenal preventivo y terap2utico del 5LT en UCI.
1l inter2s mayor del presente tra*a+o de revisi,n consiste en aportar erramientas
diagn,sticas ue le permitan al m2dico intensivista reconocer la po*laci,n de riesgo
para desarrollar el 5LT# así como llevar a ca*o una adecuada estrategia profiláctica
y un correcto tratamiento frente a los casos de 5LT.
Diagnóstico
La lisis tumoral produce el paso de productos intracelulares (ácidos nucleicos#
f,sforo# y potasio) acia la circulaci,n sist2mica# lo cual es capaz de generar graves
distur*ios del medio interno# en particular alteraciones i,nicas severas e in+uriarenal aguda.
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Los diversos grados de severidad de estos síndromes están dados por la magnitud
de las alteraciones clínicas y de la*oratorio# tal como se detalla en la Ta*la -.
Incidencia
1l 5LT se o*serva con mayor frecuencia en pacientes portadores de síndromes
linfoproliferativos agudos tales como la leucemia linfo*lástica aguda# el linfoma de
6ur7itt y la leucemia mieloide. :simismo# este síndrome puede presentarse durante
el tratamiento de tumores s,lidos tales como sarcomas# cáncer de ovario o en el
cáncer de pulm,n de c2lulas peueas;4-. 1n general es posi*le afirmar ue el
desarrollo de un 5LT en presencia de tumores s,lidos se asocia a un incremento de
la mortalidad# lo cual se vincula con un menor índice de sospeca# por lo cual no se
implementan las estrategias de prevenci,n adecuadas04<.
La lisis tumoral se asocia frecuentemente al inicio del tratamiento citorreductor
(uimioterapia o radioterapia)# a*i2ndose descrito casos de presentaci,n
espontánea# lo cual puede ocurrir asta en un tercio de los casos# siendo
e3cepcional esta forma de presentaci,n en los tumores s,lidos;#".
La incidencia reportada de esta grave complicaci,n varía ampliamente (5LTL
=#/-%4/-%# 5LTC =#00%4-;%) dependiendo del tipo de neoplasia# de la
uimioterapia empleada y de la implementaci,n o no de una adecuada estrategia
de prevenci,n$#!#-=.
1n los pacientes de edad avanzada# la presencia de un 5LT supone una mayorgravedad# determinada por las comor*ilades# fundamentalmente la insuficiencia
renal cr,nica y la presencia de cardiopatía# las cuales# impiden una adecuada
reposici,n de la volemia como estrategia de prevenci,n-.
Factores de riesgo
1l riesgo de desarrollar un 5LT se vincula a factores vinculados al paciente--# la
patología de *ase-0#-/# la *iouímica<#!# y el tratamiento-$4-! (Ta*la 0).
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De acuerdo con estos elementos# es posi*le definir categorías de riesgo para el
desarrollo del 5LT (Ta*la /)# las cuales permiten esta*lecer la estrategia terap2utica
más adecuada. 1s por ello ue el euipo m2dico tratante en UCI y en la unidad
emato4oncol,gica de*en ser capaces de realizar esta evaluaci,n de riesgo de
modo tal de instituir la estrategia terap2utica más adecuada.
Etiopatogenia
1n la etiopatogenia del 5LT están implicados los diferentes componentes celulares
ue acceden a la circulaci,n sist2mica como consecuencia de la lisis tumoral#
destacándose los ácidos nucleicos (iperuricemia)# f,sforo (iperfosfatemia) y el
potasio (iperpotasemia).
Las purinas de los ácidos nucleicos se meta*olizan a ipo3antina# la cual esconvertida en ácido 'rico. 1ste meta*olito poco solu*le en agua es eliminado por el
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ri,n a una velocidad de $==mg>día. Cuando los niveles de uricemia son mayores
de /-=?mol>L (;mg>dL) se produce la precipitaci,n del ácido 'rico con o*strucci,n
tu*ular. 13isten dos factores ue promueven el fen,meno de precipitaci,n tu*ular
del ácido 'rico8 2stos son@ el pA urinario ácido y la ipovolemia.
Los niveles intracelulares de fosfatos en las c2lulas tumorales pueden ser variasveces superiores a los e3istentes en las c2lulas normales. Luego de la aparici,n de
una iperfosfatemia# se produce un incremento de la e3creci,n urinaria y una
disminuci,n concomitante de la rea*sorci,n tu*ular. 1stos mecanismos de
adaptaci,n son rápidamente superados# por lo ue la iperfosfatemia es un
allazgo constante en el 5LT. 1l aumento del fosfato s2rico incrementa el
denominado producto fosfocálcico (Ca 3 &) promoviendo dos importantes
eventos0#0=@
a) Bormaci,n de los denominados productos fosfocálcicos# los cuales precipitan en
los t'*ulos renales provocando dao renal.
*) Aipocalcemia.
La traslocaci,n de potasio acia el compartimento e3tracelular genera
iperpotasemia# la cual puede constituir una complicaci,n grave y potencialmente
letal. 13isten ciertos factores favorecedores de la to3icidad cardiovascular de la
iperpotasemia. 1ntre los mismos se destacan la velocidad de instalaci,n de la
iperpotasemia# y la e3istencia de dao renal.
La insuficiencia renal es una de las principales complicaciones del 5LT. &or ello
resulta imprescindi*le conocer los mecanismos involucrados en la etiopatogenia yfisiopatología de la in+uria renal asociada con el 5LT.
Dentro de estos mecanismos se destacan tres grandes tipos de fen,menos@
a) Dependientes de cristales (o*strucci,n tu*ular por precipitaci,n de los cristales
de fosfato de calcio y los uratos).
*) Independientes de cristales (mecanismos ue involucran a la autorregulaci,n de
la vasculatura renal y el efecto proinflamatorio y vasoconstrictor renal de los
uratos)0#0-.
c) inculados al tratamiento antineoplásico (efecto nefrot,3ico de ciertos
citostáticos# tales como asparaginas# *usulfan# *ortezomi*# cisplatino#
daunori*icina# mercaptopurina# metotre3ate# y ritu3ima*00#0/).
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas del 5LT son las mismas ue se presentan asociadas a
cada una de las alteraciones del medio interno características de este síndrome
(iperuricemia# iperpotasemia# iperfosfatemia y secundariamente
ipocalcemia)0$. Las manifestaciones más graves se o*servan dentro de los
primeros 0 o / días de iniciada la uimioterapia# la inmunoterapia o la radioterapia.
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Una uricemia ;#$mg>dl (//<?mol>L) provoca manifestaciones gastrointestinales
(náuseas# v,mitos# diarrea y anore3ia y renales (fallo renal agudo olig'rico o
an'rico).
Las manifestaciones críticas de la iperpotasemia (nivel s2rico $#= m1>L) en la
esfera cardíaca se caracterizan por arritmias graves (tauicardia y fi*rilaci,nventricular) constituyendo una verdadera emergencia0. De acuerdo con los criterios
esta*lecidos por la National Kidney Foundation# los niveles de fosfato sanguíneo
reconocidos como adecuados de*en ser inferiores a /#$mg>dL (#/$ mmol>L).
1l cuadro clínico compati*le con iperfosfatemia en general no es manifiesto# salvo
ue dica alteraci,n i,nica se asocie a ipocalcemia# en cuyo caso los elementos
clínicos predominantes se corresponden con esta 'ltima alteraci,n.
Las manifestaciones clínicas de la ipocalcemia dependerán no solo del nivel de
calcio i,nico sino de su velocidad de instalaci,n. 1stas manifestaciones serán
traducci,n del incremento de la e3cita*ilidad neuromuscular y cardíaca8 las mismasincluyen tetania# parestesias# espasmos musculares y convulsiones. 1ntre las
manifestaciones cardiovasculares destacan la prolongaci,n del segmento 5T y del
intervalo ET# siendo este 'ltimo un factor de riesgo para el desarrollo de arritmias
ventriculares graves (tauicardia ventricular polim,rfica) y muerte s'*ita.
Binalmente# el inotropismo negativo contri*uye al desarrollo de falla cardíaca#
ipotensi,n arterial y soc7 cardiog2nico0.
1l reconocimiento precoz de una insuficiencia renal aguda tiene implicaci,n
pron,stica en los 5LT. Dada la velocidad de instalaci,n del fallo renal en estos
pacientes# las manifestaciones serán fundamentalmente los trastornos i,nicos yaanalizados y la ipervolemia. 1n todos estos pacientes es o*ligatoria la
monitorizaci,n de la fuci,n renal y la diuresis# con la finalidad de identificar
precozmente el desarrollo de una in+uria>fracaso aguda.
Tratamiento
Los pacientes con el 5LT esta*lecido o con riesgo alto o moderado de desarrollarlo
se *eneficiarían de su ingreso en la UCI.
La reposici,n de fluidos es la estrategia terap2utica indicada inicialmente# siendo los
cristaloides y dentro de 2stos la soluci,n de cloruro de sodio al =#!% el fluido de
elecci,n. 1ste es el pilar fundamental dentro de la estrategia de prevenci,n y de
tratamiento de los 5LT. 1n t2rminos generales# es posi*le afirmar ue la dosis de
reposici,n de*e ser de 0 L>m- >día# aunue la dosis de*e ser individualizada0<. La
reposici,n de*erá ser realizada *a+o estricta monitorizaci,n emodinámica (presi,n
arterial# frecuencia cardíaca# &C# 5vF-# diuresis o presi,n enclavada pulmonar)#
siendo el o*+etivo mayor de la estrategia de reposici,n ídrica la o*tenci,n de una
diuresis ml>7g>ora. 5in em*argo# de*e considerarse ue en la po*laci,n de
mayor riesgo para el desarrollo del 5LT (pacientes emato4oncol,gicos) mucas
veces no puede realizarse una monitorizaci,n emodinámica invasiva de*ido al
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mayor riesgo de sangrado o infecci,n# por lo ue el control estricto de la diuresis
oraria se transforma en un parámetro de monitorizaci,n fundamental.
La reposici,n de fluidos incrementa el flu+o tu*ular renal# estimula la diuresis y con
ello promueve y favorece la eliminaci,n de uratos y fosfatos# evitando su
precipitaci,n en la luz tu*ular0;
. Con la finalidad de aumentar la diuresis pueden serempleados diur2ticos de asa (furosemide)# aunue los mismos de*en ser
administrados luego de a*er sido corregida la ipovolemia# por lo ue nunca
constituyen una erramienta terap2utica inicial.
Una vez esta*lecido el diagn,stico de ipocalcemia# la terap2utica con gluconato o
cloruro de calcio dependerá del nivel de calcio i,nico y de la presencia de
manifestaciones clínicas tales como arritmias# convulsiones# calam*res musculares
o tetania0".
1l tratamiento de la iperfosfatemia está indicado cuando es severa# uedando
definida 2sta por las manifestaciones clínicas y por la evoluci,n aguda. 1stetratamiento se apoya en la e3pansi,n de la volemia mediante el aporte de solucion
salina isot,nica =#!% con la finalidad de promover la e3creci,n renal de f,sforo0!.
Las soluciones uelantes del f,sforo (idr,3ido de aluminio# car*onato de calcio)
son una posi*le opci,n terap2utica# aunue en el conte3to de un fallo renal agudo
las T99 son los m2todos más efectivos para el tratamiento de esta grave
complicaci,n# siendo la duraci,n de la T99 el factor determinante en la eliminaci,n
del fosfato.
La solu*ilidad del ácido 'rico se incrementa más de = veces (de $mg>dL a
-==mg>dL) al pasar de un nivel de pA $#= a pA ;#=. &or este mecanismo laalcalinizaci,n de la orina aumenta la e3creci,n urinaria evitando su precipitaci,n
tu*ular. 5in em*argo la alcalinizaci,n urinaria no es capaz de aumentar la
eliminaci,n de 3antinas. 1s por ello ue luego del tratamiento con alopurinol es
posi*le ue se produzca la precipitaci,n de 3antinas y de fosfato de calcio con
o*strucci,n tu*ular y empeoramiento de una in+uria renal previa/=. Ftra
complicaci,n inerente al tratamiento de alcalinizaci,n es el agravamiento de una
ipocalcemia pree3istente. De*ido a estos efectos adversos# la alcalinizaci,n
urinaria no constituye en la actualidad una terap2utica recomendada en forma
sistemática. Binalmente# la reposici,n de fluidos a sido comparada con otras
terap2uticas a*i2ndose o*+etivado su superioridad terap2utica frente a la
alcalinizaci,n/.
1l alopurinol es un fármaco ue act'a mediante la ini*ici,n competitiva de la
3antino4o3idasa# mecanismo por el cual se ini*e la producci,n de ácido 'rico
(Bigura ). 5in em*argo# su uso presenta algunas desventa+as. Dico fármaco tiene
un inicio de acci,n tardío (al cuarto día de su administraci,n) por lo cual no es 'til
una vez ue el 5LT se a presentado/-. :simismo# esto puede generar un retraso en
el inicio del tratamiento citorreductor# lo cual puede ser delet2reo para el
tratamiento oncol,gico. Ftras desventa+as con el uso de aloprurinol son@ a)
incapacidad para eliminar el ácido 'rico sintetizado previamente8 *) acumulaci,n de
3antinas (riesgo de o*strucci,n tu*ular)/08 c) alteraci,n en la meta*olizaci,n de
ciertos fármacos de uso frecuente en pacientes emato4oncol,gicos tales como el
metrote3ate o la <4mercaptopurina# por lo cual será necesario realizar un a+uste de
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la dosis de los referidos fármacos8 d) reacciones de ipersensi*ilidad (Ta*la $). La
dosis a*itual de alopurinol por vía enteral o parenteral es de ==mg>m- siendo la
dosis má3ima diaria de "==mg/-#/0.
Figura 1. Gecanismo de acci,n de los fármacos utilizados
en el síndrome de lisis tumoral.
&or otro lado# el mecanismo de acci,n de la enzima urato4o3idasa (ras*uricasa)
consiste en favorecer el cata*olismo del ácido 'rico acia la mol2cula de alantoína.
La alantoína no es t,3ica# siendo varias veces más solu*le ue el ácido 'rico# por lo
ue es de fácil meta*olizaci,n y eliminaci,n renal a'n en presencia de dao
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renal--#-0. La enzima urato4o3idasa no e3iste en el ser umano# por lo ue de*e ser
administrada con la finalidad de lograr la trasformaci,n de ácido 'rico en alantoína.
Los datos e3istentes so*re el uso de las primeras urato4o3idasas datan del ao
!;$# aunue su empleo fue inicialmente limitado por la e3istencia de reacciones
de ipersensi*ilidad. :os más tarde# mediante procesos de modificaci,n y
recom*inaci,n gen,mica entre Saccharomyces cerevisiae y Aspergillus flavus fuegenerada la ras*uricasa# ue se a constituido en un pilar terap2utico fundamental
del 5LT//. 1ste fármaco presenta una vida media de ! oras# por lo ue se
administra en una dosis diaria. La ras*uricasa es meta*olizada mediante idr,lisis
p2ptidica# no presentando eliminaci,n renal ni meta*olizaci,n epática# lo cual
e3plica ue su uso no interfiera con fármacos ue utilizan el sistema citocromo4
p/$= para su meta*olizaci,n. &or lo e3puesto# la monitorizaci,n de los niveles
s2ricos no es necesaria. La venta+a mayor ue presenta el uso de este fármaco es
la velocidad con la cual logra el o*+etivo terap2utico de reducci,n de los niveles de
ácido 'rico. 1n efecto# dentro de las primeras cuatro oras luego de su
administraci,n los niveles s2ricos de ácido 'rico pueden ser normalizados# siendo
un fármaco efectivo en más del !"% de los pacientes tratados/$. 5i *ien es untratamiento de alto costo# su empleo se asocia con una reducci,n significativa en
los reuerimientos de T99 cuando se le compara con el alopurinol/<. 1l tratamiento
con ras*uricasa tiene una duraci,n a*itual de $ días ($ dosis)# aunue
actualmente se eval'a la efectividad de estrategias terap2uticas de menor duraci,n
( o - dosis) con la finalidad de disminuir los costos del tratamiento# manteniendo
la eficacia del mismo/;. Los efectos adversos con las nuevas urato4o3idasas son
e3cepcionales (H%) y con frecuencia consisten en reacciones de
ipersensi*ilidad/". La eficacia y seguridad de la ras*uricasa a sido demostrada en
m'ltiples ensayos clínicos8 sin em*argo e3isten actualmente escasos tra*a+os ue
comparen am*os fármacos# a*iendo sido realizados los mismos en po*laciones
pediátricas/!4$(Ta*la <).
1l empleo de las T99 es un recurso terap2utico necesario en los pacientes críticos
con 5LT. :lgunos centros de referencia preconizan su utilizaci,n precoz# por lo ue
el empleo de dicas t2cnicas y en particular de la emodiálisis de*ería ser realizado
en todos auellos pacientes cuyas alteraciones meta*,licas persisten a pesar de la
reposici,n de fluidos o frente a la aparici,n de una in+uria renal aguda $-. Ftra
indicaci,n mayor para la implementaci,n de una T99 es la presencia de lisis
tumoral espontánea# ue como emos mencionado supone un peor pron,stico
funcional$0. Las T99 pueden ser continuas# intermitentes o la com*inaci,n de
am*as modalidades. La eliminaci,n de fosfatos es más efectiva con emodiálisisue con emofiltraci,n# aunue un efecto re*ote puede ser ostensi*le con el
empleo de dica t2cnica por lo ue la asociaci,n de am*os m2todos puede estar
indicada.
5oares et al$/ an definido ue en el grupo de pacientes emato4oncol,gicos el
empleo de estas t2cnicas dialíticas de*e ser precoz# puesto ue su inicio tardío se
asocia a peores resultados funcionales así como a una mayor mortalidad$/.
1n auellos pacientes con 5LT esta*lecido e3iste indicaci,n formal de ingreso en
UCI. 1l tratamiento de este cuadro se sustenta en los siguientes pilares
terap2uticos@ a) reposici,n de fluidos8 *) administraci,n de ras*uricasa8 y c)
implementaci,n de una T99. 1n tal sentido es preciso recordar ue el retraso en la
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instauraci,n de una T99 puede acer irreversi*le el fallo renal agudo ue aparece
en el conte3to del 5LT$$#$<.
Estrategia de prevención del síndrome de lisis tumoral
1s necesario destacar ue la mayor parte de los tratamientos propuestos están
*asados en estudios con *a+o nivel de evidencia (nivel # rado D)# por lo cual son
necesario nuevos estudios multic2ntricos# metodol,gicamente correctos ue
permitan me+orar el escaso nivel de evidencia actual$;. &ese a lo e3puesto# es
preciso contar con esuemas terap2uticos *ien definidos ue faciliten en mane+o de
estos pacientes en la UCI y permitan optimizar los resultados de la terap2utica. La
elecci,n de una determinada estrategia terap2utica estará sustentada en el riesgo
de desarrollar el 5LT o en la severidad de dico cuadro# cuando el mismo ya aya
sido esta*lecido$" (Bigura -). 1s por ello ue los pacientes considerados de
moderado o de alto riesgo# tienen indicaci,n formal de ingreso a UCI. 1l mismo estáplenamente +ustificado durante un período de tiempo no menor de ;- oras.
Durante el mismo se de*erá implementar una estricta monitorizaci,n clínica y de
la*oratorio. 1l tratamiento de*erá ser realizado por un euipo multidisciplinario
liderado por el m2dico intensivista +unto al m2dico emato4onc,logo. 1s por todo lo
e3puesto ue el m2dico intensivista de*e ser capaz de conocer los grupos de riesgo
y las características más destacadas del 5LT# así como ser capaz de esta*lecer una
adecuada intervenci,n terap2utica.
Figura . :lgoritmo terap2utico del síndrome de lisis tumoral.T99@ t2cnica de
reemplazo renal.
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1n el grupo de *a+o riesgo el tratamiento consiste en una adecuada reposici,n de
fluidos por vía intravenosa# mediante el aporte de soluci,n salina isot,nica =#!% (0
L>m- >día). 1l período de idrataci,n parenteral recomendado incluye a las /" oras
previas al inicio de la uimioterapia# manteni2ndose dico ritmo de idrataci,n
asta transcurridas ;- oras de iniciada la misma.
1l grupo de pacientes con riesgo intermedio se *eneficia de ingresar en la UCI
durante /"4;- oras con el o*+etivo de realizar una estricta monitorizaci,n clínica y
de la*oratorio adecuando la terap2utica de acuerdo con la evaluaci,n clínica.
1n este grupo se de*e asegurar una correcta idrataci,n intravenosa con soluci,n
salina isot,nica =#!%. :simismo# se de*e realizar tratamiento con alopurinol a una
dosis de 0==4/==mg>m- >día. Ftra estrategia farmacol,gica consiste en la
administraci,n de una dosis inicial de ras*uricasa manteniendo posteriormente el
tratamiento con alopurinol.
La alcalinizaci,n de la orina es una posi*le opci,n terap2utica# aunue la mismapuede ser utilizada en este grupo definido como de riesgo intermedio (nivel de
evidencia grado de recomendaci,n D)--. &or su parte# en presencia de cifras de
ácido 'rico;#$md>dl# está indicado el inicio de ras*uricasa (nivel de evidencia II#
grado de recomendaci,n 6)--.
1n el grupo de pacientes de alto riesgo los pilares so*re los cuales se sustenta la
terap2utica son@ a) idrataci,n parenteral de modo similar ue en los grupos de
menor riesgo8 *) ras*uricasa# a una dosis de =#-mg>7g>día durante un período no
menor a ;- oras# evaluando el tratamiento posterior de acuerdo a las cifras de
ácido 'rico. :uellos pacientes con niveles normales podrán ser tratados como elgrupo de riesgo intermedio# en tanto ue los pacientes en los ue se mantengan
elevados los niveles de ácido 'rico de*erán continuar reci*iendo ras*uricasa asta
la normalizaci,n de sus valores. Binalmente# el empleo de una T99 es una opci,n
válida y recomendada por algunos centros# aunue el uso de las mismas a
disminuido desde la aparici,n de la ras*uricasa# utilizándose actualmente en menos
del 0% de los casos/$.
Continuidad de la !uimioterapia
La evaluaci,n so*re la continuaci,n o el inicio de la uimioterapia de*e ser
individualizada. Los pacientes con riesgo moderado o elevado de desarrollar un 5LTde*en ser ingresados en UCI previo al inicio de la uimioterapia con la finalidad de
optimizar la monitorizaci,n clínica y de la*oratorio y por consiguiente la estrategia
de prevenci,n. La mayor parte de los pacientes no reuerirán interrupci,n ni
retraso del tratamiento citorreductor. 1ste t,pico de*e ser motivo de amplia
discusi,n entre el m2dico intensivista y el m2dico emato4onc,logo u onc,logo#
evaluando la posi*ilidad de reducir la dosis de tratamiento en determinados
pacientes. 5in em*argo# es necesario destacar ue la opci,n de reducir la dosis
terap2utica puede impactar de modo negativo en el 23ito de la terapia antitumoral#
empeorando el pron,stico a medio y largo plazo.
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"ronóstico
1l pron,stico del 5LT depende de la severidad del cuadro. 1n tal sentido# las formas
más graves y con frecuencia letales se presentan en los casos de 5LT espontáneos.
La aparici,n de fallo renal agudo es un marcador pron,stico# asociándose con una
elevada mortalidad$!4<
. &or su parte# desde la incorporaci,n de la ra*uricasa# se aasistido a una me+oría en el pron,stico de las formas graves a pesar de lo cual la
mortalidad contin'a siendo elevada.
Binalmente# es importante destacar y puntualizar ue el impacto pron,stico a largo
plazo depende fundamentalmente del tipo de neoplasia y de las posi*ilidades de
remisi,n completa ue presente la patología tumoral.
Con#licto de intereses
Los autores declaran no tener ning'n conflicto de intereses.
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