dr. pere ventayol hospital universitario son dureta hospital son llàtzer, 8 de abril 2008 eficacia,...
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Dr. Pere Ventayol
Hospital Universitario Son Dureta
Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008
Eficacia, relevancia y Eficacia, relevancia y aplicabilidadaplicabilidad
JORNADA
Posicionamiento de los medicamentos en guías y
protocolos clínicos
El ECA: paradigma para demostrar eficacia
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad
Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/
No-inferioridad
¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?
1. Mayor seguridad
2. Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste
3. Tratamientos alternativos o segundas líneas
4. Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar
Demostrar eficacia no siempre es demostrar superioridad
Si demuestra eficacia; se puede recomendar en la práctica clínica?
• Grado de evidencia– Ensayo individual– "Cuerpo" de evidencia
• Variabilidad en “catalogar” evidencia– +40 escalas para evaluar grados de evidencia– Diferencias inter- e intra-escalas– (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad,
cantidad y consistencia -> sólo 7
La aplicabilidad en la práctica clínica
• Grado de evidencia– Calidad– Cantidad– Consistencia
• Variable• Diferencia de la magnitud
Gradación de la fortaleza de larecomendación
relevancia
• Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo.• Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN
La calidad del estudio: Validez interna
?
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?
?
Variables ¿son importantes?
Cualidad:¿Qué se mide?
Cantidad: ¿Cúal es la magnitud?
Riesgo basal: ¿En que pacientes?
Variables ¿son importantes? Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales
Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la
enfermedad
Variables clínicas finales, u orientadas al paciente
Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad
cardiovascular, etc.Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL,
reducción de placa de ateroma
Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada
Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes
Anticoagulantes en prevención tromboembólica
Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico,
detectado por venografía
Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático
Tocolíticos en el parto pretérmino
Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal
Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia
Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación
Protectores gástricos en tratamientos con AINE
Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por
endoscopia
Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia
digestiva
Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica
Magnitud de la diferencias
• Diferencias clínicamente relevantes• Valorar:
1. la magnitud del efecto: hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica?
2. subgrupos de pacientes3. valorar si hay evidencias de
equivalencia terapéutica.
Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica
Desde el punto de vista clínico
• No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios:1. la opinión del clínico 2. el contexto
A. tipo de variable (intermedia, final),B. riesgo basal del proceso patológico concreto.
– En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo.
– En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta”
– Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado
¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia?
-% 0%
Tratamiento estándar superior
Tratamiento nuevo no inferior
Tratamiento nuevo superior
El problema intelectual de la superioridad
Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior
-% +%
Equivalencia
Superior
No-InferiorInferior
0%
Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante
-
-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas
RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?
¿Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico
5%S. Sebastian
10%
10%
5%
5%
6%
DeltaLugar
Sevilla
Madrid
Málaga
Valencia
Barcelona
5%
Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor.
Zaragoza
¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios
• Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “
La clave: el valor delta
Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante
Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2
Se establece al inicio del estudio.
Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras
Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
Comparaciones: cuidado con los IC
Fig. 3. Algoritmo para calificar el nivel de evidencia de un estudio sobre farmacoterapia. Adaptado del
consenso SORT22
La variable clave del estudio, ¿consiste en resultados orientados al paciente? (p. ej., mejora de morbilidad, mortalidad o calidad de vida)
¿Se fundamentan los resultados del estudio en opiniones de expertos, guías de consenso, práctica habitual, experiencia clínica, o series de casos?
Nivel de evidencia = 3
¿Corresponde el estudio a uno de los siguientes tipos?
1Meta-análisis o revisión sistemática de ensayos clínicos de alta calidad con resulados consistentes.2Ensayo clínico controlado y aleatorizado
Asignación ocultaCiego si es posibleAnálisis por intención de tratarTamaño de muestra adecuadoSeguimiento adecuado (>80%)
Nivel de evidencia = 2
Nivel de evidencia = 1
SI
NO
SI
NO
NO
SI
SORT: grados de evidencia y consistencia
SORT: fuerza de recomendación
La evidencia de la eficacia:¿a quién aporta ventajas?
• En base a beneficio-riesgo por subgrupos
• En segundas líneas– A veces estudiado y definido– Pocas evidencias: Uso compasivo
• Contraindicaciones, interacciones, alergias
• En base a vía de administración, comodidad, posología
Los 5 demasiados:
– Selectos– restringidos– breves– reducidos– controlados
Para aplicar los resultados...
• Pluripatología, polimedicados
• Edad, sexo, condición FP
• Ef 2º tras largo tiempo• Ef 2º graves pero poco frecuentes
• Adherencia, seguridad, efecto Hawthorne
Preguntas para establecer la validez externa:
1. ¿Considera adecuado el comparador?
2. ¿Son importantes clínicamente los resultados?
3. ¿Considera adecuada la variable medida utilizada?
4. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes
5. ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?
6. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
Resumen sobre eficacia• Identificar resultados principales
– Identificar resultados secundarios, subgrupos.• Expresar los resultados de forma comprensible
– RAR y NNT siempre que sea posible • Expresar los resultados haciendo constar el
valor p y el IC 95% • Dimensionar la magnitud de la diferencia y
relevancia clínica• Catalogar la calidad de la evidencia y
establecer fuerza de recomendación en base a algoritmos (SORT)
• Determinar la validez externa
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