desarrollo y selección de la terapia biológica en reumatología

Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología

Dr. Generoso Guerra B. FACP, FACRCentro de Investigación Marbella

Panamá

CENTRO DE INVESTIGACION MARBELLA

Disclosure

• Comité consejero– Roche– Janssen

• Ensayos clínicos– Roche– Pfizer– MSD– Novartis

Historia de la Inmunidad430 a.c. Tucídides, La Guerra del Peloponeso

• ‘‘ y los que habían sobrevivido a la enfermedad mostraron más compasión hacia los muertos y los enfermos, ya que la conocían bien y ahora se sentían seguros. Porque una segunda vez no la sufría nadie, al menos no como para morir”

Padre de la Inmunología Louis Pasteur

• Desarrolló el concepto y término de la vacuna

• Descubridor de la propiedad de los enantiómeros

• Técnica de la pasteurización

• Historia de Joseph Meister, vacuna contra la rabia.

Mecanismo de la InmunidadPremio Nobel de Medicina 1901

EMIL von BEHRING

Shibasaburo Kitasato

• Co-descubridor con Emil von Behring del suero antitoxina contra la difteria, tétano y ántrax

• Co-descubridor con Alexander Yersin del agente causante de la peste bubónica

Concepto de AnticuerpoPaul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908

Concepto del AnticuerpoPaul Ehrlich

• “las células de la sangre expresan receptores de cadena lateral que pueden reaccionar con agentes infecciosos e inactivarlos, similar a una llave y cerradura”

• “cuando 2 toxinas (abrina y ricina) se inyectan a un animal de experimentación producen dos antikorper diferentes” (anticuerpo)

Pioneros de la Biología Molecular: Premios Nobel de Medicina 1962

Pioneros de la Biología Molecular

ROSALIND FRANKLIN

MAURICE WILKINS

Foto 51

Descubrimiento de la InmunoglobulinaPremio Nobel de Medicina 1972

Cadena pesada o H: g, a, m, d, e

Cadena ligera o L: k, l

Puente disulfuro

Inmunoglobulina

Descubridores de los anticuerpos monoclonales Premio Nobel de

Medicina 1984

Medical Research Council y Laboratorio CavendishCambridge

En él realizaron su trabajo los premios Nobel: F. Sanger(1958 y 1980); M. Perutz y J. Kendrew (1962); J. Watson yF. Crick (1962); A. Klug (1982), C. Milstein y G. Köhler (1984),J. Walker (1997); S. Brenner, R. Horvitz y J. Sulston (2002), y V. Ramakrishnan (2009).

Descubrimiento de los anticuerpos monoclonales

• Se inyecta un Antígeno conocido al animal de experimentación para producir anticuerpos. Luego se extraen las células B del bazo.

Producción del anticuerpo monoclonal

HIBRIDOMA

Anticuerpo Monoclonal

¿Qué son los anticuerpos monoclonales?

• Anticuerpos específicos contra un determinado epítope y producido por un único clon celular

• Concepto de la bala mágica de Paul Ehrlich, premio Nobel de Medicina 1908

Reconocimiento de antígenos

• Procesamiento de antígenos• Presentación del antígeno• Restricción de CMH propio

– Célula T CD4+/CD8+ reconoce Ag• Célula Th CD4+ es restringido

para CMH clase II• Célula Tc CD8+ es restringido para

CMH clase I

Que debe saber un internista de la terapia biológica

• Nomenclatura• Diferencia entre anticuerpos murinos,

quiméricos, humanizados o 100% humanos• Definición y funciones de las citoquinas• Indicaciones: guías de tratamiento• Efectos adversos más comunes

NOMENCLATURA DE LOS AGENTES TERAPÉUTICOS

• ¨CEPT¨: SE REFIERE A LA FUSIÓN DEL RECEPTOR A LA PORCIÓN Fc DE LA IgG1

• ¨MAB: INDICA ANTICUERPO MONOCLONAL• ¨XIMAB¨: INDICA UN Ac QUIMÉRICO• ¨ZUMAB¨: ES UN Ac HUMANIZADO• ¨MUMAB¨: SE REFIERE A Ac HUMANO

Generación de Anticuerpos anti TNF

Adalimumab (Adalimumab)

Humano Completo

1ra Murino

2da Quiméricos

3ro Humanizado

5–10% Prot. Raton

Humano(No Prot. Ratón)

25% Prot. Raton

100% Prot. Ratón Infliximab

Tocilizumab

Adalimumab Golimumab

1 30 50 93

N C35 60 87

Regiones hipervariables (CDR) en el dominio variable de las cadenas H y L en las Ig

Regiones Determinantes de Complementariedad

LA QUIMERA

• Animal de la mitología griega• Murió a manos de Belerofonte, hijo de Poseidón, montado en el Pegaso

Pioneros de la terapia biológica (anti-TNF)

Marc Feldmann Sir Ravinder Maini

Inicio de la terapia biológicaPrimer estudio placebo controlado 1994

• Centocor desarrolla un anticuerpo monoclonal contra TNF para tratar la sepsis sin éxito

• La compañía queda en situación precaria y con mucho medicamento sin utilizar

• Ravinder Maini y Marc Feldmann convencen a la empresa, con cierta dificultad, que les permita utilizarlo en la artritis reumatoide

• Esta molécula, cA2, es el infliximab (Remicade)

Citoquinas: Definición

• Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares.

• Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas.

Citoquinas: Respuestas fisiológicas

• Desarrollo de la reacción inmunitaria celular y humoral

• Inducción de la respuesta inflamatoria

• Regulación de la hematopoyesis

• Proliferación y diferenciación celular

• Cicatrización de heridas

Receptor TNFSuperficie celular

Receptor solubleTNF

Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.

Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio

TNFa IL-1Receptor TNF

soluble IL-10Antagonista

Receptor IL-1IL-6

¿Cuándo iniciar un agente biológico?

• Consenso común:– Falla en alcanzar DAS28 < 3.2– A pesar del uso tradicional de FAME tradicionales

• Guias de NICE (Inglaterra)– anti-TNF como primera línea solamente– Falla a FAME tradicionales, incluye MTX– DAS28 >5.1

• Guías internacionales– EULAR, ACR, nacionales, institucionales

• Experiencia del médico• Actividad de la enfermedad• Factores locales– Disponibilidad, costos

• Otros: preferencia del paciente, acceso venoso, antecedentes médicos, evolución de la enfermedad, factores de mal pronostico

Decisión: factores a considerar

Tratamientos disponibles

• TERAPIA BIOLOGICA– ANTI-TNF• INFLIXIMAB (REMICADE)• ETANERCEPT (ENBREL)• ADALIMUMAB (HUMIRA)• CERTOLIZUMAB (CIMZIA)• GOLIMUMAB (SIMPONI)

Síntesis y Acciones del TNFa

Macrófagos o LTactivados

ReceptorTNFa

Inducción demediadores

Célula blanco

Mecanismos de Acción del TNFa

Macrófago

Endotelio

Hepatocitos

Sinoviocitos

Citoquinas pro-inflamatoriasQuimiocinas

Moléculas adhesión

Factor crecimiento endotelio vascular (VEGF)

Reactantes fase aguda

Síntesis metaloproteinasas

AumentoInflamación

Aumento infiltración celular

Aumentoangiogenesis

AumentoPCR sérica

Degradación cartílago articular

TRATAMIENTOS DISPONIBLES

• CÉLULAS B– Rituximab ((MabThera)

• CELULAS T– Abatacept (Orencia)

• INTERLEUCINA 6– Tocilizumab (Actemra)

• INTERLEUCINA 1– Anakinra (Kineret)

Rol Potencial de los LB en la Inmunopatogenesis de la AR

Secreción CQ proinflamatorias

Presentación antígeno

Activación LT

Producción Auto Acs y auto perpetuación

(Dörner & Burmester 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges 1986)

Pérdida cartílago

Macrófago

Dendritas

IL-10TNF-a

TNF-a IL-10

Fijación C`

Inflamación sinovial

Daño inflamatorio

CélulasPlasmat.

Inhibición de receptores de superficie celular de Linfocitos B

Anti CD 20: Rituximab• Depleción LB x lisis celular mediada por

complemento• Apoptosis• Depleción de LB por citotoxicidad celular

mediada por anticuerpo

Célula plasmática madura no expresa CD20

• Monoclonal quimérico murino (en estudio humanizado)

bafftaci

BL y Santagonistas

• CD 28-CTLA4-B7

CTLA4 proteína superficie cél T se liga CD80 / CD86 bloqueando interacción CD 28

Se une CD80 / CD86

CTLA4-IgG1 proteína fusión

Inhibe co-estimulación cél T

ABATACEPT

Inhibición de señales de la co-estimulación de linfocitos T

Resumen de los efectos de IL-6 en la AR

Sistema inmune• Célula B • Célula T

Efectos locales• Activación de Osteoclasto• Reclutamiento y sobrevida de

neutrófilos• Formación de Pannus

Efectos sistémicos• Producción de proteínas de fase

aguda• Aumento de riesgo CV• Anemia vía producción de hepcidina• Osteoporosis • Eje HPA – fatiga y humor

Transducción de la señal IL-6

Membrana Celular

sIL-6R

Bloqueo de la señal de IL-6 por Tocilizumab (MRA)

sIL-6R

MRAIL-6

Cell Membrane

Gracias por su atenciónPuente Centenario

¿Existe evidencia de superioridad?

• No existe clara superioridad entre biológicos, pese a que no existen estudios comparativos con un número adecuado de pacientes

• Ligera tendencia del etanercept sobre los otros anti-TNF en eficacia y seguridad, en especial en infecciones oportunistas como la tuberculosis

Donahue KE et al. Agency for Healthcare Research and Quality. April 2012. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm.Fleischmann RM. Rheum Dis Clin North America 2006.

• Otro FARME tradicional: solo o combinado• Anti-TNF– Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab,

golimumab• Rituximab• Abatacept• Tocilizumab

Que agente utiliza si falla el metotrexate

Tratamientos disponibles

• Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME)– Metotrexate– Leflunomide– Hidroxicloroquina/Cloroquina– Sulfasalazina– Otros (ciclosporina, sales de oro, azatioprina,

minociclina)

Algoritmo para alcanzar el éxito AR activa:Terapia temprana FAME (MTX)Dentro de 2 meses (+ esteroides)

AR activa: FAME en combinación (+ esteroides)

AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) + biológicos

Remisión, continuar

DASCDAISDAI Baja actividad (LDA)

Optimizar y continuar

Intervención tempranaT2TPersonalizado

Smolen JS, et al: Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975

¿Qué dicen las Guías?

• Iniciar según actividad de la enfermedad, tiempo de la enfermedad y factores de mal pronóstico

• Ajuste según actividad y factores de mal pronóstico Limitación funcional por HAQEnfermedad extra-articularFactor reumatoide/anti-CCP positivoErosiones óseas

Guías ACR 2012

Guías del ACR 2012

• AR TEMPRANA (< 6 meses) Grado de actividad– Leve /moderado sin factores de mal pronóstico

• FAME en monoterapia– Alto sin factores de mal pronóstico

• FAME en monoterapia o MTX con HCQ– Moderado con factores de mal pronóstico

• FAME en combinación (doble o triple)– MTX+HCQ– MTX+LEF– MTX-SSZ– MTX-HCQ+SSZ

Guías ACR 2012

Guías del ACR 2012

• AR TEMPRANA cont.– Alto grado de actividad con factores de mal

pronóstico• anti-TNF con o sin MTX o• Combinación de FAME (doble o triple)

Guías ACR 2012

Tratamiento de la AR temprana

Guías de la ACR 2012

• AR ESTABLECIDA– Bajo sin factores de mal pronóstico• FAME monoterapia

– Bajo con factores de mal pronóstico o moderado/alto• MTX en monoterapia o combinación de FAME (doble o

triple)

Guías ACR 2012

Tratamiento de la AR establecida

¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (2 intento)

• Agregar MTX, HCQ o Leflunomide (G1)• Agregar o cambiar a otro FAME (G2)• Agregar o cambiar a un anti-TNF (G2)• Agregar o cambiar a un agente no TNF (G2)– Abatacept– rituximab

Medicina personalizada

• Características de la enfermedad del paciente– Enfermedad con manifestaciones sistémicas• Tocilizumab (anemia, fiebre, fatiga)

• Niveles altos de FR/anti-CCP/IgG– Rituximab

• Falla a MTX o contraindicación al MTX con HAQ y DAS moderados– anti-TNF

Hallazgos sistémicos de la AR

Pérdida de funciónDolor e hinchazón

Degradación del cartílagoErosión ósea

EicosanoidesEnzimas proteolíticasRadicales de oxígeno

↓ Hgb↑Plaquetas↑ Leuco

PCR SAA Fibrinógeno

Inflamación articular Circulación Hallazgos sistémicos

Hematopoyesis

FiebreCatabolismo muscular

Reactantes de Fase aguda

Fatiga

La Anemia de la inflamación crónica es observada con frecuencia en la AR

• La IL-6 juega un rol único en la regulación de la producción de Hepcidina, un reactante de fase aguda producido a nivel hepático que regula la homeostasis del hierro1

• La Hepcidina inhibe:– Liberación del Hierro por parte de los Macrófagos (bloqueo reticulo-endotelial) – Absorción del hierro de la dieta (deficiencia de hierro)1

• El ARNm de la Hepcidina fue dramáticamente inducido por IL6 in vitro, pero no por IL-1 o FNT-α2

Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253. 1. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

2. Nemeth E. Blood 2003; 101:2461–2463.

Liberación de Hierro por parte del Macrófago

Absorción intestinal de Hierro

Inflamación

Hepatocitos

Hepcidina

Macrófago

FNT-α = Factor de Necrosis Tumoral

ACTEMRA mostró mayores incrementos en niveles de hemoglobina vs. golimumab (GLM) en todas las poblaciones de pacientes en la semana 24PBO ± DMARD GLM ± MTX

(todas las dosis)*ACTEMRA 8 mg/kg ± DMARD

OPTION & TOWARD1 RADIATE1 AMBITION1 GO-FORWARD, GO-AFTERDMARD-IR Anti-TNF-IR Monoterapia & GO-BEFORE2

Población de pacientes agrupadosLos datos mostrados son para pacientes anémicos

al inicio del estudio.Anti-TNF-IR = pacientes con inadecuada respuesta a ≥1 anti-TNF.* GLM todas las dosis = GLM 50 o 100 mg subcutáneo cada 4 sem.

1. F. Hoffmann-La Roche. Data on file. Pooled analysis (OPTION, TOWARD) and Clinical Study Reports (RADIATE, AMBITION).

2. Furst DE, et al. EULAR 2008; Abstract THU0143.

(n=132) (n=208) (n=57) (n=60) (n=115) (n=101)

0.40.5

2.01.8

(n=91) (n=229)0.0

p=0.014

La respuesta a rituximab aumenta en pacientes seropositivos a FR y/o ACPA

• La seropositividad de autoanticuerpos se ha asociado con respuestas aumentadas clínicas y/o radiográficas al rituximab en las siguientes poblaciones de pacientes:– Pacientes TNF-IR (REFLEX)1

– Pacientes no expuestos a MTX (IMAGE)2

– Pacientes DMARD-IR (MIRROR más SERENE cohorte conjunta)3

– Estos datos son apoyados por análisis prospectivos y retrospectivos recientes

1Tak et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. 2):5032Mariette et al. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl 10):S6313Isaacs et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):442

• Marcadores de activación de células B– FR, ACPA– Inmunoglobulinas séricas IgA, IgG, IgM– Cadenas livianas libres séricas Κ y λ– BAFF/BlyS séricos

Los análisis multivariados indican que la positividad por FR y ACPA y los niveles de IgG por encima de lo normal son predictivos de respuesta a rituximab: estudio SMART

Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938

Estudio SMART: Factores predictivos positivos múltiples aumentan la probabilidad de respuesta a rituximab

(RF- and antiCCP-) andIgG <12.7 g/L

(RF+ or antiCCP+) orIgG >12.7 g/L

(RF+ or antiCCP+) andIgG >12.7 g/L

OR= 2.5

OR= 6.0

Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938

IMAGE: Pacientes en Rituximab tienen una mayor respuesta que el MTX solo

ACR20 ACR50 ACR70 ACR900

PLC + MTX (n=249)RTX 2 x 500 mg + MTX (n=249)RTX 2 x 1000 mg + MTX (n=250)

* p<0.05, ** p<0.001, *** p<0.0001 compared with MTX

******

Tak, PP. Ann Rheum Dis 2011; 70:39-46.

Resistencia a la insulina

• Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance.

• Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, Kavousanaki M, Virla D, Raptopoulou A, Kardassis D, Boumpas DT, Sidiropoulos PI.

• Arthritis Res Ther. Jun 2012; 14(3): R141. epub ahead of print.

Restricción de las células Th17

• Th17 cells are restrained by regulatory T cells from patients responding to anti-TNF antibody therapy via inhibition of IL-6.

• McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, Mauri C, Isenberg DA, Ehrenstein MR.

• Arthritis Rheum. 2012 Jun 5. doi: 10.1002/art.34565. [Epub ahead of print].

Infecciones de tejidos blandos y Herpes Zoster

• Risk of skin and soft tissue infections (including shingles) in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register.

• Galloway JB, Mercer LK, Moseley A, Dixon WG, Ustianowski AP, Helbert M, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Symmons DP.

• Ann Rheum Dis. 2012 Apr 24. [Epub ahead of print].

Falla al primer anti-TNF

• Rituximab or a second anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis patients who have failed their first anti-TNF? Comparative analysis from the British Society for Rheumatology Biologics Register.

• Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Ashcroft DM; on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR).

• Arthritis Care Res. 2012 Mar 15. doi: 10.1002/acr.21663. [Epub ahead of print].

Algoritmo personalizadoAR activa

FAME (+esteroides)Primer anti-TNF

Falla primaria al anti-TNF

FR y/o anti-CCP+ FR y anti-CCP -

Falla secundaria al anti-TNF

FR y/o anti-CCP+ FR y anti-CCP -

Abatacept Abatacept Abatacept Abatacept Rituximab Tocilizumab Rituximab Tocilizumab

Tocilizumab Tocilizumab Otro TNF Otro TNF

Tak, PP. Rheumatology 2012: 51; 600-609

Estrategias futuras con tratamiento actual

• Mejoría en el diagnóstico y tratamiento temprano

• Evaluación del riesgo

• Tratamiento personalizado

Aumento de Agentes Biológicos con diferentes MA disponibles

• Importancia de entender el mecanismo de acción (MA) y cómo se relacionan con la patogénesis de la enfermedad

• Optimizar el tratamiento a través de la selección racional de agentes que ajusten con la patogénesis

Mensajes

• Necesitamos tratar a los pacientes tan pronto sea posible y dirigido hacia un blanco (T2T)

• Es importante considerar las manifestaciones sistémicas de la AR

• Disponemos de varias opciones terapéuticas• Requerimos optimizar el tratamiento según el

tipo de paciente, heterogeneidad de la enfermedad, disponibilidad, acceso venoso y seguridad

Gracias por su atenciónPuente Centenario

Cuándo es necesario la monoterapia con biológicos

• Pacientes tratados previamente con FAME, descontinuados porque hayan fallado o presentado eventos adversos

• Pacientes con contraindicaciones para el uso de FAME convencionales (alteraciones hepáticas o renales)

Anemia en pacientes con AR

• Mayormente por inflamación crónica• 33-60 % en AR, X 3 veces que población

general– Anemia crónica severa (Hgb < 10 g/dl) ᷈3-4% de la

población con AR– Aumento de Hgb (≥ 1 g/dl) = mejora el puntaje del

Moreland LW, et al. Semin Arthritis Rheum. 2008; 39: 132-143.Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2006; 33: 1516-1522.Han C, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 2177-2182.

Fatiga en pacientes con AR

• La fatiga es clínicamente importante en 41% de los pacientes con AR (¹)– OMERACT 2006: la fatiga debería medirse en todos

los ensayos clínicos (²)• El alivio de la fatiga es considerado por los

pacientes como alta prioridad, tanto como el dolor o incluso mayor (³)

• La fatiga mejora junto a la Hgb y la reducción de la actividad de la enfermedad Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1996; 23: 14007-1417 (¹)Kirwan JR, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 1174-1177. (²)Minnock P, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50:S471. (³)

Compromiso Cardiovascular

• Causa mayor de aumento de mortalidad; 27% desarrolla enfermedad CV

• Debido al aumento de inflamación sistémica• Anti-TNF reducen el riesgo CV-CORRONA• IL-6 aumenta PCR aumenta el riesgo CV• Tocilizumab disminuye niveles de PCR• En estudio Tocilizumab versus Etanercept

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24;469-480Hannawi S, et al. Arthritis Res Ther. 2007; 9: R116Greenberg JD, et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 576-582Nishimoto N, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50: 1761-1769.Snow MH, et al. Curr Opin Rheum. 2005; 17: 234-241.

Estudios en Monoterapia con anti-TNF

• ERA (etanercept; N= 632)– Monoterapia reduce los síntomas >rápido que MTX pero no

provee beneficio + clínico a los 6 y 12 meses• TEMPO (etanercept; N= 682)– Mejoría sintomática significativamente mayor con

etanercept combinado con MTX vs MTX vs etanercept solo a los 12 meses

• PREMIER (adalimumab N= 686)– Monoterapia se asocia con menor progresión RX vs MTX a

12 meses, pero no hay beneficio clínico sobre MTX (co-desenlace primario de respuesta ACR50Bathon J, et al. N Engl Med 2000; 343: 1586-1593.

Klareskog L, et al. Lancet. 2004; 263: 675-681.Breedveld F, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 26-37.

PREMIER: Pacientes en Remisión Clínica (DAS 28 < 2.6)

Semana 52 (n= 799) Semana 104 (n= 799)

Adalimumab+MTXAdalimumabMTX25

Adalimumab +MTXAdalimumabMTX

Pacientes en remisión clínica ( % )

* P < .001 para Adalimumab+MTX vs MTX y Adalimumab en monoterapia

40 mg ADA c/2 semanas

Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006; 55: 26-37

43*49*

GO-BEFORE: DAS 28 Remisión sem 24

PBO+MTX (n= 160)

GLM 100 mg+PBO (n= 159)

GLM 50 mg+MTX (n= 159)

GLM 100 mg+MTX(n= 159)

1015202530354045

MTX vírgenes

P=.572

P=.050 P= .069

AMBITION: Superioridad del TCZ vs MTX Respuesta 24 Semanas

MTX(n= 190)

Tocilizumab 8mg/kg(n= 191)

ValorP

ACR20 54% 69% .004

ACR50 33% 45% .01

ACR70 14% 27% .005

MTX-naive

Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96

TOCILIZUMAB EN MONOTERAPIA ES IGUAL EN COMBINACION

Tocilizumab+PBO

Tocilizumab+MTX

Valor P

ACR20 70.7%(N= 195)

71,8(N=199)

.86 (ns)

ACR50 40.9%(N= 113)

45.1%(N= 125)

.44 (ns)

ACR70 25.7%(N= 71)

24.9%(N=69)

.68 (ns)

ACR90 5.1%(N= 14)

5.8%(N= 16)

.84 (ns)

Respuesta ACR (Análisis del ACT-RAY)

Dougados M, et al. EULAR 2011. Presentation OP0020

Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales

• Niveles séricos de infliximab en 85 pacientes con AR (promedio de tratamiento: 4.4 años)

• Anticuerpos contra infliximab en 32.9% ptes– Todos los no respondedores EULAR tenían Ac– Mayores niveles de Ac en no respondedores

EULAR vs respondedores EULAR• 10.5% de pacientes con altos títulos de AC

desarrollaron reacciones por la infusiónPascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

• Pacientes con Ac requirieron dosis más frecuentes en aumento de infliximab y tuvieron un período de duración más corta (4.15 años vs 8.89 años)

• Pacientes con MTX tenían niveles bajos de Ac (p= .073) y un período de sobrevida más largo de infliximab (p= .015)

Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales (cont.)

Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

• Agregar o cambiar a un anti-TNF (G1 y G2)• Cambiar a otro anti-TNF o no anti-TNF:

abatacept, rituximab, tocilizumab• Cambiar a otra categoría desde anti-TNF a no

anti-TNF o viceversa

¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (3 intento)

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