cancer de tiroides metastatatico

CANCER DE TIROIDES METASTATASICO

Jornadas de Patología Tiroidea FASENTucumán

INTRODUCCION• Cáncer de Tiroides es el 5°más común en

mujeres.• USA: prevalencia de 300.000 pacientes• Riesgo general de malignidad de los nódulos

tiroideos es del 5-10%• Pacientes con cáncer limitado, presentan

buena respuesta a manejo estándar (Cirugía, Levotiroxina, ablación con radioyodo)

• Mortalidad especifica es de menos de 5%

SampsonE, BrierleyJD, Le LW, RotsteinL,TsangRW. 2007 Clinical management and outcomeof papillarya nd follicular(differentiated) thyroid cancer presenting with distant metastasisat diagnosis. Cancer110:1451–1456.

INTRODUCCION

• Pacientes > 45 años con compromiso metastático distal son clasificados como estadio IVC (AJCC)

• CFT metástasis a distancia entre 10-25%• CPT metástasis a distancia menos de 5%• Sobrevida limitada a 5 años de 30-40%• Evidencia ha demostrado que cirugía agresiva,

terapia con radioyodo y supresión con Levotiroxina pueden mejorar la sobrevida global y en este subgrupo específico.

• http://www.cancer.gov/espanol/cancer/instantaneas/tiroides

Metástasis ganglionares CentralesConsideraciones clínicas

Vaciamiento central• Controversia? Mejora la sobrevida? complicaciones

aceptables? Estudios previos?• 60% de PTC tiene compromiso central• Predictores son ganglio delfiano, mayor de 45 años,

masculino, tumores grandes y compromiso extratiroideo• 5-10% pueden tener skip metastasis• Vaciamiento debe seguir una ruta anatomica, esta

totalmente condenado el berry picking• BRAF esta asociado a recidiva, pero VPP bajo para

determinar el vaciamineto

• La RMN se impone sobre la ECO para diagnóstico de lesiones ganglionares en el compartimento central del cuello, no en el lateral

Metástasis ganglionaresConsideraciones clínicas

• Dos tipos: - Terapeútico - Profiláctico• Terapeútico: Debe ser bilateralCuidado con las paratiroides inferiores,

excision accidental en hasta 35%Debe incluir de 6-10 ganglios

Metástasis ganglionaresConsideraciones clínicas

• Profiláctico :Debe ser unilateralMejora las posibilidades de preservar la

glándulas paratiroideasDebe incluir 4 a 8 ganglios

d

El analisis uni y multivariado demostraron que los dos factores más influyentes en la recidiva eran el tipo de cirugía inicial y el tipo histológico

• La cirugía de revisión del compartimento central tiene mayor morbilidad que la región lateral

• Los niveles mas frecuentemente comprometidos son el central, III y IV

• La presencia de mtts ganglionares en menores de 45 no modifica la sobrevida, pero si aumento el riesgo de recurrencia

• La recurrencia central o lateral certificada por biopsia debe ser resecada conservando estructuras vitales

Metástasis ganglionares LateralesConsideraciones clínicas

Vaciamiento Cervical• Estadificación habitual TC o RMNAdenopatía, Cuando punzar?1. Adenopatia de mas de 1cm con

caracteristicas sospechosas: perdidad del hilio graso, redondeados, degeneración quistica, vascularización periferica y microcalcificaciones.

2. Dosaje de TGAdenopatias menores se pueden controlar

Metástasis ganglionaresConsideraciones clínicas

Metástasis ganglionaresConsideraciones clínicas

• La respuesta estructural incompleta aumenta con el estadio

• El mejor enfoque es la cirugía• La respuesta bioquimica incompleta no

modifica la sobrevida• La mortalidad en la respuesta incompleta

locorregional es del 11% y en la a distancia es del 57%

• La extensión mínima de un vaciamiento debe ser el compartimento involucrado

• Vaciamiento central unilateral de 4 a 8; bilateral de 6 a 12

• Vaciamiento lateral del cuello niveles II a V de 20 a 30 ganglios

Metástasis ganglionaresConsideraciones Terapeúticas

• La cirugía es el tratameinto de elección• IPA alcohol: podría brindar beneficios en casos

muy seleccionados, pacientes no quirúrgicos, no hay grandes trabajos

• RFA igual a IPA• Ninguna alternativa terapeútica esta indicada

en presencia de enfermedad resecable

Metástasis ganglionaresConsideraciones clínicas

• ATA recomienda la cirugía para lesiones que comprometen la vía aerodigestiva

• La importancia de una buena primera cirugía para evitar recidivas locorregionales y mtts a distancia

Metástasis a distancia Consideraciones Oncológicas

1. Morbilidad y mortalidad dependen de tipo histológico, edad, localización y cantidad de enfermedad, captación de iodo y FDG

2. Sobrevida directamente relacionado a respuesta a terapia dirigida y I131

3. Algunos procedimientos pueden reducir morbilidad o brindar buena paliación, en ausencia de mejoría en sobrevida

4. Tratamiento específico depende del PS y localización

Metástasis a distancia Consideraciones Oncológicas

5. Reevaluación continúa de riesgos beneficios de la terapéutica seleccionada

6. Pacientes con pronostico de sobrevida pobre o MTTS a distancias no radioiodo sensible deben ser manejados en equipos multidisciplinarios

7. Estudio rutinario de mutaciones deben ser realizados solo en contexto de estudios clínicos (clinical trials)

Metástasis a distancia Consideraciones Oncológicas

• La estadificación del Cáncer de Tiroides, el cual es un predictor de sobrevida, es la única que considera edad en dicho sistema:

< 45 años con enfermedad metastásica distal o extracervical son clasificados en estadio II.

> 45 años son considerados estadio IV en la mayoría de los sistemas de estadificación.

• Pacientes con metástasis extracervicales de un carcinoma folicular de tiroides tienen un 50% de sobrevida a 4 años y 35% a 5 años.

• Aquellos con metástasis pulmonar tienen 63% sobrevida a 10 años, mientras que en aquellos con compromiso óseo sólo alcanza a 25%.

• La diferenciación tumoral también parece jugar un rol en la sobrevida de pacientes con compromiso extracervical.

Sherman SI,etal. 1998 Prospective multicenter study of thyroid carcinoma treatment: initial analysis of staging andoutcome. National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Registry Group. Cancer 83:1012–1021.

Consideraciones clínicas

• Aquellas lesiones que captan radioyodo(más diferenciadas) tienen 60% de sobrevida a 10 años y las que no alcanzan remisión con el tratamiento presentan sobrevida de 30%.

• Por el contrario, aquellas no radiosensibles tienen sobrevida de 10% a 10 años.

• Imagenología con PET-FDG ha emergido como herramienta diagnóstica y pronóstica en pacientes con cáncer avanzado de tiroides.

• PET (-) sobrevida de 90% a 7 años v/s PET(+) sobrevida de 40% a 5 años.

• Estatus FDG y número de lesiones positivas al examen también guardan relación con la sobrevida.

Consideraciones clínicas• Dolor es un síntoma común en pacientes con metástasis óseas. Menos común son

las fracturas patológicas y las compresiones medulares.• Modalidades imagenólogica para evaluación de compromiso extracervical:

Anatómicas:

• CT corte fino: evaluar compromiso pulmonar. No es necesario el uso de contraste para evaluar parénquima, pero puede ayudar en estudio de mediastino.

• RNM: ósea y de cuerpo entero ante sospecha de compromiso óseo, con sensibilidad de 91%• Rx: baja sensibilidad y utilidad limitada en metástasis pulmonares precoces.

Funcionales:

• Radioyodo(I123y I131): útil al identificar lesiones captantes o no, y para definir terapia.• FDG-PET: reservado para pacientes de alto riesgo estadio III o IV, alto niveles de TG e

imagenología con radioyodo negativo. Además tiene valor pronóstico y útil en para decidir terapia dirigida. Lesiones <5-8 mm pueden no ser detectadas.

• Tc99–difosfonato• Otro radiomarcadores.

MUTACIONES EN EL CDT• Mutaciones en BRAF, RAS y reordenamientos de RET estánimplicados en más del 70 % de los CDT. PAPILAR:• BRAF 45 %• RAS 15 %• RET/PTC 20 %• C-MET 80 % FOLICULAR:• PI3K/Akt 80 %• RAS 45 %• PAX8/PPARgamma 20 % Dianas terapéuticas:• Angiogénesis (todos los subtipos)• AMPK y vía PI3K/AKT mTOR (derivados de células foliculares)

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN CÁNCER DETIROIDES

Eficacia en de sorafenib cancer papilar de tiroides The Use of Sorafenib in the Thyroid CancerAneta L Zygulska1, Krzysztof Krzemieniecki2, Anna Sowa-Staszczak3

Consideraciones Terapeúticas

• Consideraciones para el tratamiento primario en pacientes con enfermedad metastásica por cáncer de Tiroides incluyen:

Terapia dirigida: Radioterapia externa, Cirugía y Quimioembolización.

Terapia sistémica: supresión de TSH con Levotiroxina, Radioyodo, Quimioterapia y TKI o eventual ingreso a ensayos clínicos.

• Pacientes resistentes a radioyodo, pero estables y asintomáticos, pueden ser monitorizados estrechamente por progresión de enfermedad con terapia supresiva de TSH.

Cooper DS, et al. 2009 Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 19:1167–1214.

Terapia sistémica• La terapia sistémica fundamental en pacientes con

cáncer de Tiroides diferenciado metastásico es el uso de levotiroxina a dosis supresora de TSH.

• El beneficio de la supresión crónica (TSH <0.1 mU/L) debe ser evaluado junto al riesgo de FA, pérdida ósea, especialmente en la postmenopausia.

• Radioyodo: tratamiento de 1ª línea en aquellos con lesiones captantes.

• Metástasis óseas raramente curan con radioyodo aislado, aunque entrega alivio sintomático y respuesta parcial del tumor o estabilización de la enfermedad.

• Los pacientes con lesiones únicas pueden ser candidatos a cirugía con intención curativa, utilizándose en la actualidad técnicas reconstructivas con injertos óseos masivos de banco o prótesis no convencionales, más frecuentes en folicular

• El tratamiento de elección es la cirugía en aquellas lesiones resecables

• Como alternativa se puede utilizar terapias dirigidas como RT 3d o ablaciones termales radiofrecuencia o crioablación

Terapia sistémica

• Nuevos agentes más especifícos como Sorafenib, Sunitinib o lenvatinib podrían ser útiles en pacientes con enfermedad metastásica progresiva.

• Bifosfonatos endovenosos podrían ayudar a reducir las complicaciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas.

• Evidencia señala que disminuirían la morbilidad incluyendo el dolor, velocidad de progresión y fracturas patológicas.

Coleman RE. 2008 Risksand benefitsof bisphosphonates. Br J Cancer98:1736–1740.

Terapia sistémica

Terapia dirigida

• Cirugía puede ser considerada para grandes lesiones, metástasis aisladas o inestabilidad en huesos de soporte.

• Riesgo de fractura potencial puede ser evaluado por extensión lítica ósea.

• Cirugía ortopédica de estabilización, vertebroplastía, cifoplastía.

• Considerar embolización para control de masa tumoral y en caso de dolor.

• RTE es una modalidad útil para el control del dolor local o crecimiento en aquellas lesiones metastásicas que no responden al iodo, particularmente hueso, tórax y cerebro.

BrierleyJD, Tsang RW. 2008 ExternalbeamradiationtherapyforThyroidcancer. EndocrinolMetabClinNorth Am 37:497–509.

Terapia Dirigida

• Para control de enfermedad: 45-50 Gy

• Paliativo de síntomas: 20-30 Gy

• Área anatómica específica y volumen de tumor a tratar son tomados en consideración.

• Dentro de las complicaciones destaca la Mielosupresión.

Guías clínicas

• The National Comprehensive Cancer Network 2009: recomienda radioyodo en metástasis ósea, con consideraciones de dosimetría y RT. Se podría evaluar el uso de bifosfonatos, quimioembolizacióny cirugía paliativa en sintomáticos o aquellos con afección de extremidades.

• Objetivo de TSH suprimida < 0.1 mU/L en enfermedad residual conocida.

• The American Thyroid Association: uso de radioyodo en pacientes con enfermedad metastásica radiosensible, señalando que dosis mayores de 200 mCi deberían ser evitadas en mayores de 70 años.

• Además considerar riesgo de fracturas patológicas, riesgo de complicaciones neurológicas, presencia de dolor y radiosensibilidad de las metástasis. Tratar de acuerdo a cada caso .

Guías clínicas

• Lesiones muy dolorosas deberían ser manejadas con RT externa, Bifosfonatos, eventual vertebrolastía o cifoplastía.

• Pacientes asintomáticos, con lesiones resistentes a radioyodo que no amenazan estructuras críticas, podrían ser monitorizados con terapia con levotiroxina.

• La ATA recomienda que las metástasis esqueléticas asociadas a inflamación aguda (con elevación de TSH o radioyodo) pueden producir fracturas o complicaciones neurológicas, por lo que debiera considerarse el uso de RT externa y glucocorticoides.

• Mtts pulmonares resección si es posible• Consenso Europeo: metástasis óseas deberían ser tratadas

con una combinación de cirugía, RT e iodo

Conclusiones

• Pacientes con cáncer de tiroides y metástasis extracervicales presentan desafíos únicos de manejo.

• Requieren evaluación y herramientas terapéuticas no utilizadas habitualmente en enfermos con enfermedad localizada.

• Radioyodo continua como pilar de la terapia en pacientes con enfermedad metastásica captante y esto puede ser complementado con radioterapia externa, cirugía y embolización en lesiones grandes y dolorosas.

• Pacientes con enfermedad metastásica progresiva o resistente a radioyodo podrían ser considerados para TKI o ensayos clínicos.

Conclusiones

• Asintomáticos con enfermedad metastásica estable podrían ser monitorizados estrechamente, complementando con terapia supresiva con levotiroxina.

• Nuevos agentes farmacológicos más específicos (lenvatinib, Sorafenib , Sunitinib)podrían ser de utilidad en enfermedad avanzada

• Metástasis óseas en este cáncer son afortunadamente poco comunes, pero cuando ocurren, resultan en un incremento de la morbilidad y disminución de la sobrevida.