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Contenido
Prefacio xiii
1 Laaproximación genética a la biología 1
1.1 Lagenética y las preguntas de labiología 3
1.2 Labase molecular de la información
genética 5
Especificación de la secuencia aminoacídicade una proteína 6 .
Regulacióngénica 9
1.3 El programa de investigacióngenética 9La necesidadde variación9
Partiendo de la variación: la genética directa 10
Partiendo del DNA: la genética inversa 13
1.4 Metodologías utilizadas en genética 14
Una visión de conjunto 14
Detección de moléculas específicas de DNA,RNA Y proteína 15
1.5 Organismos modelo 17
Leccionesde los primeros organismosmodelo 17
La necesidad de una variedad de organismosmodelo 17
Los genes, el ambiente y el organismo 21
Modelo 1:determinación genética 21Modelo 11:determinación ambiental 22
Modelo 111:interaccióngenotipo-ambiente23El uso del genotipo y el fenotipo 23El ruido del desarrollo 24
Tresniveles de desarrollo 26
PARTEI TRANSMISIONES GENÉTICAS
2
2.12.2
2.3
Herencia de un único gen 31
Genes y cromosomas 33
Patrones de herencia de un único gen 37
Leyde Mendelde la segregaciónequitativa 37Base cromosómica de los patronesde herencia de un único gen 42
Herencia de un único gen en organismoshaploides 46
Basesmoleculares de la segregaciónde unúnico gen y su expresión 50
G'Os::::
c C(c\ .
Contenido abreviado
Prefacio xiii
1 Laaproximación genética a la biología 1
PARTEI TRANSMISIONES GENÉTICAS
2 Herencia de un único gen 31
3 Transmisión independiente de genes 89
4 Cartografía de cromosomaseucarióticos mediante recombinación 129
5 Genética de las bacterias y susvirus 181
6 Interacción génica 221
PARTE11DEL DNA AL FENOTIPO
7 DNA: estructura y replicación 265
8 RNA: transcripción y procesamiento 295
9 Lasproteínas y susíntesis 319
10 Regulaciónde la expresión génicaen bacteriasy virus bacterianos 351
11 Regulación de la expresión génicaen eucariotas 385
12 Control genético del desarrollo 415
13 Genomas y genómica 453
PARTE11IMUTACiÓN, VARIACiÓN,Y EVOLUCiÓN 1.6
14 Elgenoma dinámico: elementostransponibles 487
15 Mutación, reparación yrecombinación 513
16 Cambios cromosómicos a gran escala 555
17 Genética de poblaciones 603
18 Genética cuantitativa 639
119 Genética evolutiva679
PARTEIV TÉCNICAS
I 20 Aislamiento y manipulación de genes 715I
Breve guía de losorganismos modelo 759
Apéndice A 775
Apéndice B 776
Glosario 779
Respuestasa los problemasseleccionados 803
índice de losorganismos modelo 815
índice 819
vi
2.4 Eldescubrimiento de genes mediantela observación de las proporcionesen la segregación 57Descubrimiento de un gen activo en eldesarrollo del color de las flores 57
Descubrimiento de un gen para el desarrollode lasalas 58
Descubrimiento de un gen para la producciónde esporas 58Los resultados del descubrimiento de genes 59Genética directa 60
Predicción de las proporciones de ladescendencia o de los genotipos parentalesaplicando los principios de la herencia de unúnico gen 60
2.5 Patrones de herencia de un único gen ligadoal sexo 61Cromosomas sexuales 61
Patronesde herencia ligada al sexo 62Recuadro Organismo modeloDrosophila 63Herencia ligada al cromosoma X 63
2.6 Análisis de genealogías en humanos 66Enfermedadesautosómicas recesivas 66Enfermedadesautosómicas dominantes 68Polimorfismos autosómicos 69
Enfermedadesrecesivasligadasalcromosoma X 71
Enfermedadesdominantes ligadasalcromosoma X 73
Herencia ligada al cromosoma Y 73Cálculo de riesgosen el análisisdegenealogías 74
3 Transmisión independiente de genes 89
3.1 Ley de Mendel de la transmisiónindependiente 90
3.2 Trabajando con la transmisiónindependiente 94Predicciónde proporcionesen ladescendencia94Uso de la prueba de chi cuadrado en lasproporciones de cruces monohíbridos ydihíbridos 97
Síntesisde líneaspuras 99Vigor híbrido 101
Contenido
3.3 Basescromosómicas de la transmisiónindependiente 102Transmisiónindependiente en organismosdiploides 103Transmisión independiente en organismoshaploides 103Transmisión independiente de combinacionesde genesautosómicos y ligados alcromosoma X 105Recombinación 106
Recuadro Organismo modeloNeurospora 107
3.4 Herencia poligénica 1103.5 Genes de orgánulos: herencia independiente
del núcleo 112
Patronesde herencia en los orgánulos 112Segregacióncitoplasmática114Mutantescitoplasmáticosen humanos 116
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4 Cartografía de cromosomas eucarióticosmediante recombinación 129
4.1 Diagnóstico delligamiento 131Uso de la frecuencia de recombinación parareconocer elligamiento 131Losentrecruzamientos producen recombinantesen genes ligados 133Simbolismo y terminología delligamiento 134Evidenciade que el entrecruzamiento es unprocesode roturay unión 134Evidenciade que el entrecruzamiento tienelugar en el estado de cuatrocromátidas 135Losentrecruzamientosmúltiplespueden incluirmásde dos cromátidas 136
4.2 Cartografía mediante frecuencia derecombinación 137Unidadesde mapa 137Cruzamientopruebade tres puntos 140Deduccióndel orden de losgenesmedianteinspección 142Interferencia 143
Utilizaciónde lasproporcionesparaeldiagnóstico 145
4.3 Cartografía con marcadoresmoleculares 146Polimorfismosde un úniconucleótido147
Contenido
Cartografíamedianteel usode haplotiposdeSNP 149
Polimorfismode longitudde secuenciasimple 151
4.4 Cartografíadel centrómero con tétradaslineales 154
4.5 Uso de la prueba de chi-cuadrado para elanálisis de ligamiento 1SS
4.6 Uso de la puntuación Lod para evaluar elligamiento en genealogías humanas 158
4.7 Estimación de los entrecruzamientosmúltiples no observados 159
Funciónde mapa 160Lafórmulade Perkins162
4.8 Utilizaciónconjunta de los mapasde recombinación y los mapas físicos 163
5 Genética de las bacterias y sus virus 181
5.1 Trabajando con microorganismos 1835.2 Conjugación bacteriana 185
Descubrimientode laconjugación 185Recuadro Organismo modeloEscherichiacoli 185
Descubrimientodel factorde fertilidad(F) 187CepasHfr 188Cartografíade loscromosomasbacterianos192PlásmidosFque llevanfragmentosgenómicos 195PlásmidosR 196
5.3 Transformación bacteriana 198
Cartografíacromosómica utilizando latransformación 199
5.4 Genética de los bacteriófagos 199Infección de bacterias por fagos 200Cartografíade cromosomas de fago utilizandocruces entre fagos 202
5.5 Transducción 204Descubrimiento de la transducción 204
Transducción generalizada 205Transducción especializada 207Mecanismo de la transducción
especializada 2085.6 Comparación entre mapas físicos y mapas
de ligamiento 209
vii
6 Interacción génica 2216.1 Interacciones entre los distintos alelos de un
único gen: variaciones en la dominancia 223
Dominanciacompletay recesividad223Dominanciaincompleta 225Codominancia225Alelosletalesrecesivos227
Recuadro Organismo modelo Ratón 2286.2 Interacciones de los genes en las rutas
metabólicas 230
Rutasbiosintéticasen Neurospora 230
Interaccióngénicaen otrostiposde rutas 2336.3 Inferir las interacciones génicas 235
Definirel conjunto de genesmedianteel usode la pruebade complementación235Análisisde doblesmutantesde mutacionesaleatorias 239
6.4 Penetrancia y expresividad 247
PARTE 11 DEL DNA AL FENOTIPO
77.1
DNA: estructura y replicación 265
DNA:el material genético 266Eldescubrimientode latransformación266
Elexperimentode Hershey-Chase268La estructura del DNA 269Laestructura del DNA antes de Watson
y Crick 270Ladoble hélice 272
Replicación semiconservativa 275
Elexperimento de Meselson-Stahl 276
La horquilla de replicación 277DNA polimerasas 278Visión general de la replicacióndel DNA 279
El replisoma: una máquina de replicaciónextraordinaria 281Desenrollando la doble hélice 283
Montaje del replisoma: la iniciaciónde la replicación 284
La replicación en los organismoseucariotas 284
El replisoma eucariótico 284Elorigen de la replicación de los eucariotas 285
La replicación del DNA y el ciclo celular de laslevaduras 286
Losorígenes de la replicación en los eucariotassuperiores 287
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
viii
7.7 Telómerosy telomerasa: terminaciónde la replicación 287Telómeros,cáncery envejecimiento288
8 RNA:transcripción y procesamiento 2958.1 RNA 297
Losprimeros experimentos sugieren un RNAintermediario 297
Propiedades del RNA 297Clases de RNA 298
8.2 Transcripción 300
Visióngeneral: el DNAcomo molde de latranscripción 300Etapas de la transcripción 301
8.3 Transcripción en los eucariotas 304
Iniciaciónde la transcripción en loseucariotas 306
Elongación,terminación y procesamiento delpre-mRNAen los eucariotas 307
8.4 RNAfuncional 309
RNAnuclear pequeño (snRNA):el mecanismode corte y empalme de los exones 310
Autoempalme de los intrones y el mundo delRNA 312
RNAde interferencia pequeño (siRNA)312
9 Lasproteínas y su síntesis 319
9.1 Estructura de las proteínas 3219.2 Colinealidad de los genes y las
proteínas 3249.3 Elcódigo genético 325
Códigosolapadoversusnosolapado325Númerode letrasen el codón 326
Eluso de supresoresparademostrarun códigode tripletes 326Degeneracióndel códigogenético 328Descifrandoel código 328Codonesstop 329
9.4 tRNA:el adaptador 330Traduccióndel codón por el tRNA 331Revisiónde ladegeneración 332
Contenido
9.5 Los ribosomas 333
Característicasde los ribosomas 334
Iniciación,elongación y terminación de latraducción 336
Mutaciones supresoras sin sentido 3399.6 Elproteoma 340
Elempalme alternativo genera isoformasproteicas 340Eventos postraduccionales 340
10 Regulación de la expresión génicaen bacterias y virus bacterianos 351
10.1 Regulación génica 353
Ideas básicas sobre la regulación transcripcionalen los procariotas: interruptores genéticos 354Una primera mirada al circuito reguladorlac 355
10.2 Descubrimiento del sistema lac: control
negativo 358Genes controlados coordinadamente 358
Evidenciagenética de la existencia del operadory el represor 359Evidenciagenética del alosterismo 361
Análisisgenético del promotor lac 362
Caracterización molecular del represor Lacy el operador lac 363Mutaciones polares 363
10.3 Represión catabólica del operón lac: controlpositivo 364
Ideas básicas sobre la represión catabólica deloperón lac:laeleccióndel mejorazúcarparametabolizar 364
Laestructura de los sitios de unión al DNA 365'
Un resumen del operón lac 36610.4 Doble control positivo y negativo: el operón
de la arabinosa 368
10.5 Rutas metabólicas y niveles adicionalesde regulación: la atenuación 369
Latranscripción del operón trp está regulada endos pasos 369
10.6 Ciclos de vida de los bacteriófagos: másreguladores y operones complejos 372
Anatomía molecular del interruptorgenético 375
Unión específica de secuencia de proteínasreguladoras al DNA 376
10.7 Losfactores sigma alternativos regulangrandes grupos de genes 378
Contenido
11 Regulación de la expresión génica enlos eucariotas 385
11.1 Regulación transcripcional en los eucariotas:una visión general 386Recuadro Organismo modelo Levadura 390
11.2 lecciones de las levaduras: el sistema GAl 390
Gal4 regula múltiples genes a través desecuencias activadoras aguas arriba 391Laproteína Gal4 tiene dominios de activacióny de unión al DNAseparables 392Laactividad de Gal4 es reguladafisiológicamente 392Gal4 funciona en la mayoría de loseucariotas 393
Losactivadores redutan la máquinatranscripcional 393
11.3 la cromatina dinámica y la regulacióngénica en los eucariotas 394Proteínas de remodelación de la cromatina
y activación génica 395Lashistonas y la remodelación de lacromatina 396
11.4 Mecanismos de acción de losintensificadores 398
Elenhanceosoma del interferón ~ 398Elcontrol del tipo de apareamiento en laslevaduras: interacciones combinatorias 399
Proteínas de unión al DNA regulancombinatoriamente la expresión de genesespecíficos de cada tipo celular 399Losaisladores actúan bloqueando a losintensificadores 401
11.5 Impronta genómica 402Pero entonces, ¿qué pasa con Dollyy otrosmamíferos donados? 404
11.6 los dominios de la cromatina y suherencia 404
Intercambio de tipo de apareamiento ysilenciamiento génico 404Comparación entre la heterocromatina y laeucromatina 405
Lavariegación por efecto de posición enDrosophiJarevela lasvecindades genómicas 406Elanálisisgenético de la PEVrevela lasproteínas necesarias para la formación de laheterocromatina 407
Silenciamientode un cromosoma completo: lainactivacióndel cromosoma X 409
Laherencia de las marcas epigenéticas y laestructura de la cromatina 410
ix
Gal4
TUP1--(::)~Mi91~ GAL1
OFFUAS
~
SitioMig1
12 Control genético del desarrollo 415
12.1 la aproximación genética al desarrollo 416Recuadro Organismo modeloDrosophila 418 .
12.2 las herramientas genéticas del desarrollode Drosophila 418Clasificaciónde los genes según su función enel desarrollo 419Genes homeóticos e identidad de los
segmentos 420Organización y expresión de losgenes Hox 421Lacaja homeótica 423Grupos de genes Hoxcontrolan el desarrollo enla mayor parte de los animales 424
12.3 Definición del conjunto completode herramientas genéticas 427Losejes anteroposterior y dorsoventral 428Expresiónde los genes herramienta 428
12.4 Regulación espacial de la expresión génicaen el desarrollo 432
Gradientes maternales y activación génica 432Dibujando bandas: integración de lasaportaciones de las proteínas gap 434Diferenciaciónde los segmentos: la integraciónde las aportaciones de los genes Hox 436
12.5 Regulación postranscripcional de laexpresión génica en el desarrollo 439Elcorte y empalme del RNAy la determinacióndel sexo en DrosophiJa439Regulaciónde la traducción del mRNAy loslinajes celulares en C. eJegans441Control de la traducción en el embrión
temprano 441Recuadro Organismo modeloCaenorhabditis elegans 442Elcontrol mediante miRNAdel patrón temporaldel desarrolloen C. eJegansy otrasespecies 444
12.6 los múltiples papeles de los genesherramienta 445
De lasmoscasa losdedos, lasplumasy lasplacasdel suelo 445
X Contenido
12.7 Desarrollo y enfermedades 446 PARTE11I MUTACiÓN, VARIACiÓNPolidactilia 446 y EVOLUCiÓN
Holoprosencefalia 447 14 El genoma dinámico: elementosElcáncer como una enfermedad del transponibles 487desarrollo 447 14.1 El descubrimiento de loselementos
transponibles en el maíz 488
Losexperimentos de McClintock: el elementoDs 488
Recuadro Organismo modelo Maíz 489
Elementosautónomos y no autónomos 491
Elementos transponibles: ¿sólo en el maíz? 49214.2 Loselementos transponibles en
los procariotas 49213 Genomas y genómica 453 Secuenciasde inserción bacterianas 49213.1 la revolución genómica 455 Transposonesprocarióticos 49313.2 Elaboración del mapa de la secuenciade un Mecanismo de transposición 495
genoma 456 14.3 Loselementos transponibles enConversión de lecturasde secuenciaen mapas los eucariotas 496de secuencia 456
Clase1: retrotransposones496Establecimiento de una genoteca de clones 459 Transposonesde DNA 499Secuenciación de un genoma simple usando la Utilidad de los transposones de DNA en elaproximación de la secuenciación aleatoria de descubrimiento de genes 502genomas completos 459 14.4 Elgenoma dinámico: hay más elementosUso de la aproximación de la secuenciación transponiblesde lo que nuncase imaginó 504aleatoria de genomas completos para crear
Losgenomas grandesse componen en granuna secuencia borrador de un genoma
parte de elementos transponibles 504complejo 460
Elementos transponibles en el genomaUso de la aproximación de clones ordenados humano 505para secuenciar un genoma complejo 461
Lasgramíneas:los retrotransposones con LTRRellenadode huecos en la secuencia 462medran en los genomas grandes 50713.3 la bioinformática: significado a partir de la Refugiosseguros 508
secuenciagenómica 463La naturalezadel contenido informativo delDNA 463 15 Mutación, reparación y recombinación 513Deducción de los genes que codifican proteínas 15.1 Lasconsecuenciasfenotípicas de lasa partir de la secuenciagenómica 464 mutaciones en el DNA 514
13.4 Laestructura del genoma humano 468 Tipos de mutaciones puntuales 51513.5 Genómica comparativa 470 Lasconsecuenciasmoleculares de la mutación
Sobre ratonesy humanos 471 puntual en la región codificadora 516Genómica comparativa entre chimpancés y Lasconsecuenciasmoleculares de la mutaciónsereshumanos 472 puntual en la región no codificadora 517Elementos no codificadores conservados y 15.2 Lasbasesmoleculares de la mutaciónultraconservados 472 espontánea 518Genómica comparativa de E. co/i no patogénica Testde fluctuación de Luria y Delbrück 518y patogénica 473 Mecanismos de mutación espontánea 520
13.6 Genómica funcional y genética inversa 475 Mutaciones espontáneasen sereshumanos:Oma, dulce oma 475 enfermedades por repeticiones deLagenética inversa 479 trinucleótidos 523
Contenido
15.3 Lasbases moleculares de las mutacionesinducidas 525
Mecanismos de mutagénesis 526Eltest de Ames: evaluando mutágenos ennuestro entorno 530
15.4 Mecanismos de reparación biológica 531Reversióndirecta del daño en el DNA 532
Reparación por escisión de bases 532Reparación por escisión de nucleótidos 534Reparación postreplicativa: reparación deemparejamientos erróneos 536Reparación propensa a error: síntesis portranslesión de DNA 538
Reparación de roturas de doble cadena 54015.5 Elmecanismo del entrecruzamiento
meiótico 542
Roturasde doble cadena programadas inician larecombinación meiótica 542
Elanálisisgenético de las tétradas proporcionaindicios del mecanismo de recombinación 543
Elmodelo de rotura de doble cadena para larecombinación meiótica 544
15.6 Cáncer:una consecuencia fenotípicaimportante de la mutación 546Diferenciasentre células normales y célulascancerosas 546Mutaciones en células cancerosas 547
16 Cambios cromosómicos a gran escala 55516.1 Cambios en el número cromosómico 557
Euploidíaaberrante 557Aneuploidía 565Elconcepto de equilibrio génico 569
16.2 Cambios en la estructura cromosómica 572Deleciones 574
Duplicaciones 578Inversiones 580
Translocacionesrecíprocas 583Translocacionesrobertsonianas 584
Aplicaciónde las inversiones y lastranslocaciones 586
Reordenaciones y cáncer 587Identificaciónde mutaciones cromosómicas
mediante la genómica 58816.3 Incidencia total de las mutaciones
cromosómicas en los humanos 588
1717.1
17.2
17.3
17.4
17.5
17.6
1818.118.2
18.3
18.4
18.5
xi
)\ .Genética de poblaciones 603
La variación y su modulación 604Observacionesde la variación 604
Polimorfismo proteico 606Polimorfismo en la estructura y en la secuenciadel DNA 609
Efecto de la reproducción sexual sobre lavariación 613
Segregaciónmeiótica y equilibrio genético 613Heterocigosidad 616Apareamiento aleatorio 616Consanguinidad y apareamiento clasificado 618Fuentes de variación 620Variación debida a la mutación 620Variación debida a la recombinación 620
Variación debida a la migración 622Selección 623Dos formas de selección 624Midiendo lasdiferencias en eficacia 625
Cómo trabaja la selección 626Tasade cambio en la frecuencia génica 628Polimorfismo equilibrado 629Sobredominancia y subdominancia 629Equilibrio entre mutación y selección 630Sucesosaleatorios 631
18.6
Genética cuantitativa 639
Genes y caracteres cuantitativos 640Algunas nociones estadísticas básicas 642Distribuciones estadísticas 642Medidas estadísticas 643
Genotipos y distribución fenotípica 644Diferencia crítica entre rasgosmendelianoscuantitativos 644
Número génico y caracterescuantitativos 645Norma de reacción y distribuciónfenotípica 646Determinación de la norma de reacción 647
Plantasy animales domesticados 647Estudiosen poblaciones naturales 649Resultadosde los estudios de la norma dereacción 649La heredabilidad de un caráctercuantitativo 651
xii
Heredabilidad e incidencia familiar 651
Semejanzafenotípica entre parientes 65218.7 Cómo cuantificar la heredabilidad 654
Métodos de estimación de H2 655
Elsignificado de H2 656Heredabilidad estricta 659
Estimación de los componentes de la varianzagenética 661Selección artificial 662
Uso de h2en la mejora genética 66318.8 Localización de los genes 664
Segregaciónde genes marcadores 666Análisiscuantitativo de ligamiento 666Apéndice estadístico 669Medidas de tendencia central 669
Medidas de dispersión: la varianza 670Medidas de relación 671
Genética evolutiva 679
Evolución darwiniana 680
Una síntesisde fuerzas:variación ydivergencia de las poblaciones 683
19.3 Picosadaptativos múltiples 685
Exploración de los picos adaptativos 68719.4 Variación genética 689
Heredabilidad de la variación 689
Variación dentro y entre poblaciones 69019.5 Mutación y evolución molecular 690
Lafirmade laselecciónpurificadoraen el DNA 69119.6 Relaciónentre cambios genéticosy
funcionales: evolución proteica 693
La firma de la selección positiva en lassecuenciasde DNA 693
Evolución morfológica 694Inactivación génica 696
19.7 Evoluciónde la regulación 697Evolución dela regulación en los sereshumanos 699
19.8 Elorigen de nuevos genes 699Poliploidía 700Duplicaciones 700DNA importado 702
19.9 Evidenciagenética de una ascendenciacomún en la evolución 703
Comparación de los proteomas de especiesdistantes 705
Comparaciónde genomasentrevecinospróximos:genómica comparada de sereshumanos yratón 706
19.10 Elproceso de especiación 707
Genética del aislamiento de especies 709
1919.119.2
Contenido
~-'~'
. .,a:' ...
~~,:.
PARTEIV TÉCNICAS
20 Aislamiento y manipulación de genes 71520.1 Generación de moléculas de DNA
recombinantes 716
Tipos de DNA donante 717Corte del DNA genómico 717Unión del DNA donante con el vector 719
Amplificación dentro de una célulabacteriana 720Entradade las moléculas recombinantes en lacélula bacteriana 723
Recuperaciónde las moléculas recombinantesamplificadas 723
Construcción de genotecasgenómicas y decDNA 724
Búsquedade un clon específico 72420.2 Amplificación del DNA in vitro: la reacción
en cadena de la polimerasa 73120.3 Determinación de la secuencia de basesde
un segmento de DNA 732
20.4 Análisisgenético directo mediante donaciónposicional 735
Un análisisdirecto para identificar el gencausantede una enfermedad humana 737
Un análisisdirecto para identificar un genimportante en la domesticación del maíz738
20.5 Detección de aleJoscausantesde
enfermedades humanas:diagnósticomediante genética moJecular 739
20.6 Ingeniería genética 741
Ingeniería genética en Saccharomycescerevisiae741
Ingeniería genética en plantas 742Ingeniería genética en animales 745
Terapiagénica humana 749
Breveguía de los organismos modelo 759
Apéndice A 775Apéndice B 776Glosario 779
Respuestasa los problemas seleccionados 803
índice de los organismos modelo 815índice 819
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