bioq. romina guevara residente de inmunología unidad de inmunología htal.g.a.carlos g.durand...

Bioq. Romina GuevaraResidente de Inmunología Unidad de InmunologíaHtal.G.A.Carlos G.Durand

Enfermedad Celíaca:Utilidad de la tipificación del

HLA-DQ

Enfermedad Celíaca Definición

Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.

Enfermedad Autoinmune

Epidemiología

Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década

Relación mujer: hombre 2:1

Subdiagnóstico 7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco

Prevalencia

*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).

Etiología

Trigogliadina, glutenina

CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina

Genes HLADQ2/DQ8

Genes no HLACTLA-4

DrogasIFN α

Infecciones intestinalesbacteria, virus

Prácticas alimentarias en la infancia

Gatillo Huésped

Cofactores

* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

Representa el 80% de las proteinas del trigo

Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas

Alto contenido de

Contiene fragmentos

Factores AmbientalesGluten

Glutamina(30%)

Prolina(15%)

Germinación de semillas

Resistencia a la degradación enzimática

Tóxicos

Inmunogénicos

Patogénesis

*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93

Patogénesis

*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.

Espectro de la EC

Forma Clásica (típica):Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos

Forma Atípica (subclínica):Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes

Forma Silente (asintomática):Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva

EC ClásicaSignos y Síntomas

Distensión abdominal Dolor abdominal Anorexia Diarrea Flatulencia Esteatorrea Vómitos Pérdida de peso Retraso en el crecimiento Astenia

*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

Anemia (deficiencia de hierro, fólico)

Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal

recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura

Fatiga crónica Cambios en el

comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos

recurrentes Osteoporosis/

Osteopenia Hipoplasia del

esmalte dental Dermatitis

herpetiforme

EC AtípicaSignos y Síntomas

*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

Anemia (deficiencia de Anemia (deficiencia de hierro, fólico)hierro, fólico)

AlopeciaAlopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática ConstipaciónConstipación Dolor abdominal

recurrente HipertransaminasemiaHipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura

Fatiga crónicaFatiga crónica Cambios en el Cambios en el

comportamientocomportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos Infertilidad, abortos

recurrentesrecurrentes Osteoporosis/ Osteoporosis/

OsteopeniaOsteopenia Hipoplasia del

esmalte dental Dermatitis Dermatitis

herpetiformeherpetiforme

EC AtípicaSignos y Síntomas

*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

Diagnóstico

Anamnesis y examen clínico

Estudio serológico de autoAcs:• Ac anti-gliadina (AGA)• Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP)• Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG)• Ac anti-endomisio (EmA)

Histología:• Biopsia de duodeno >> “gold standard”“gold standard” para el dx

de EC• Endoscopía digestiva alta con toma de muestras

biópsicas en la 2ª porción del duodeno distal• Signos endoscópicos: NO son patognomónicos• Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos

Respuesta positiva a la DLG

Otras causas de atrofia vellositaria

Enteropatía autoinmune Esprue tropical Giardiasis Enteropatía VIH Sobrecrecimiento bacteriano Enfermedad de Crohn Inmunodeficiencia Común

Variable Intolerancia a la leche de vaca

*Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.

Atrofia Vellositaria

* Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.

Marcadores serológicos

Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA

*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

Asociaciones Diabetes Tipo IDiabetes Tipo I Tiroiditis AutoinmuneTiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgADeficiencia de IgA

*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.

Riesgo neoplásico

Linfoma de intestino delgado

Adenocarcinoma de intestino delgado

Carcinoma de esófago

Yeyunitis ulcerosa

Linfoma T asociado a enteropatía

Frutas

TratamientoDieta Libre de Gluten

LecheCarnes Pescados Verduras

Etiología

Trigogliadina, glutenina

CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina

Genes HLADQ2/DQ8

Genes no HLACTLA-4

DrogasIFN α

Infecciones intestinalesbacteria, virus

Prácticas alimentarias en la infancia

Gatillo Huésped

Cofactores

* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad(CMH o HLA)

Características:

Poligenismo (nº de genes) Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno) Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)

HLA Clase IISe expresa en:Linfocitos BCPALinfocitos T activados

Vía exógena o endocítica

HLA Allele HLA Allele HLA Allele

DQB1*05:01 DQB1*03:13 DQB1*06:13

DQB1*05:02 DQB1*03:14 DQB1*06:14

DQB1*05:03 DQB1*03:15 DQB1*06:15

DQB1*05:04 DQB1*03:16 DQB1*06:16

DQB1*05:05 DQB1*03:17 DQB1*06:17

DQB1*02:01 DQB1*03:18 DQB1*06:18

DQB1*02:02 DQB1*03:19 DQB1*06:19

DQB1*02:03 DQB1*03:20 DQB1*06:20

DQB1*02:04 DQB1*04:01 DQB1*06:21

DQB1*02:05 DQB1*04:02 DQB1*06:22

DQB1*03:01 DQB1*06:01 DQB1*06:23

DQB1*03:02 DQB1*06:02 DQB1*06:24

DQB1*03:03 DQB1*06:03 DQB1*06:25

DQB1*03:04 DQB1*06:04 DQB1*06:26N

DQB1*03:05 DQB1*06:05 DQB1*06:27

DQB1*03:06 DQB1*06:06 DQB1*06:28

DQB1*03:07 DQB1*06:07 DQB1*06:29

DQB1*03:08 DQB1*06:08 DQB1*06:30

DQB1*03:09 DQB1*06:09 DQB1*06:31

DQB1*03:10 DQB1*06:10 DQB1*06:32

DQB1*03:11 DQB1*06:11 DQB1*06:33

DQB1*03:12 DQB1*06:12  

HLA Allele HLA Allele

DQA1*01:01:01 DQA1*04:01:02

DQA1*01:01:02 DQA1*04:02

DQA1*01:02:01:01 DQA1*04:03N

DQA1*01:02:01:03 DQA1*04:04

DQA1*01:02:01:04 DQA1*05:01:01:01

DQA1*01:02:02 DQA1*05:01:01:02

DQA1*01:02:03 DQA1*05:01:02

DQA1*01:02:04 DQA1*05:02

DQA1*01:03:01:01 DQA1*05:03

DQA1*01:03:01:02 DQA1*05:04

DQA1*01:04:01:01 DQA1*05:05:01:01

DQA1*01:04:01:02 DQA1*05:05:01:02

DQA1*01:04:02 DQA1*05:05:01:03

DQA1*01:05 DQA1*05:06

DQA1*01:06 DQA1*05:07

DQA1*01:07 DQA1*05:08

DQA1*02:01 DQA1*05:09

DQA1*03:01:01 DQA1*05:10

DQA1*03:02 DQA1*05:11

DQA1*03:03 DQA1*06:01:01

DQA1*04:01:01 DQA1*06:01:02

  DQA1*06:02

* http://hla.alleles.org/alleles/class2.html

Alelos del HLA-DQ

HLA- DQB1 HLA- DQA1

Predisposición genéticaHLA

HLA-DQ

HLA-DQ2

HLA-DQ8

HLA-DQ2.5

HLA-DQ2.2

α1*0501β1*0201

α1*0201β1*0202

β1*0302 α1*0301

Asociado(5% ptes)

Asociado(95% ptes)

No asociado

30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8

Sólo 3% va a desarrollar EC

Predisposición genéticaHLA

HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC

Predisposición genéticaHLA

HLA DQ 2.5

cis

DQ 2.5

Otro DQ

0201 0501

0301 0501

0202 0201

DQ 7

DQ 2.2

0201 0501

0202 0201

DQ 2.5

DQ 2.2

trans

1

2

DQ 2.5

DQ 2.5DQ 2.5

α1*0501β1*0201

Transglutaminasa

* Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.

Amplio repertorio de péptidos de

gluten.Alta afinidad.

Escasos péptidos de

gluten.Carecen de

prolina en la posición 3.

Péptido de gluten

deamidado dos veces y pobre

en prolina.

Predisposición genéticaHLA

α1*0501β1*0201 α1*0201β1*0202 β1*0302 α1*0301

HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8

Predisposición genéticaHLA

El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune.

Susceptibilidad a la enfermedad

Predisposición genéticaHLA

Genotipo DQ Susceptibilidad

DQ 2.5 cis homocigota

DQ 2.5 / DQ 2.2

Alta

Alta

DQ 2.5 heterocigota cis

DQ 2.5 heterocigota trans

Moderada

Moderada

DQ 2.2 / Otro Nula

DQ 8 Moderada

*Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.

* Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.

Umbral de EC

Utilidad de la tipificación del

HLA-DQ

En familiares de primer grado

En pacientes que comenzaron DLG sin indicación

En pacientes con diagnóstico no concluyente

VPN ~ 100 %

Exclusión de Enfermedad

Celíaca

No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!

Tipificación del HLA DQPCR - SSO

Caso Caso ClínicoClínico

40

817 15

43

Caso Clínico

Síntomas GI Distensión abdominal Heces desligada en forma periódica Úlceras orales Hígado graso Intolerancia a salsas y heladosSíntomas extraintestinales Caída de pelo Pérdida de peso durante la niñez

Síntomas extraintestinales Antecedente de aborto Anemia no tipificada Caída de pelo Debilidad en uñas

Síntomas GI Úlceras orales Dolor periódico abdominal no vinculado a alimentosSíntomas extraintestinales Caída de pelo

Sin síntomas Síntomas GI Diarrea Pérdida de peso, pero sin pérdida de talla Desnutrición moderada Mejoría de los síntomas con DLGSíntomas extraintestinales Caída de pelo Problemas con esmalte dental

40

817 15

43

Caso Clínico

AC: NegativosIgA: 258 (N)

AC: NegativosIgA: 291 (N)

AC: NegativosIgA: 291 (N)

AC: NegativosIgA: 209 (N)

AC: PositivosIgA: 250 (N)Biopsia Marsh 4A

HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5

Evaluación serológica c/ 2 años

Biopsia

+DLG

-

DLG

Síntomas GI típicos Síntomas atípicos

Síntomas GI típicosSin síntomasSíntomas atípicos e inesp.

Evaluación serológica c/ 5 años

Evaluación serológica c/ 2 años

Evaluación serológica c/ 5 años

40

X

43

Caso Hipotético

Exclusión de EC

8

HLA-DQ 5HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5

HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5

Enfermedad CelíacaConclusiones

Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentación clínica muy heterogénea, que continúa subdiagnosticada.

Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad.

La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no están incluidos dentro de los criterios diagnósticos.

BibliografíaCaja S, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K. Antibodies in celiac disease: implications beyond diagnostics. Cellular & Molecular Immunology, 2011; 8:103–109.Mulder CJJ, Bartelsman JFWM. Case-finding in coeliac disease should be intensified. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):479–486.Volta U, Villanacci V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cellular & Molecular Immunology, 2011;8: 96–102.Tjon JML, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641–651.Selimoglu MA, Karabiber H. Celiac Disease Prevention and Treatment. J Clin Gastroenterol, 2010; 44(1):4–8.Lo W, Sano K, Lebwohl B, Diamond B, Green PHR. Changing Presentation of Adult Celiac Disease. Digestive Diseases and Sciences, 2003;48(2)395–398.Farrell RJ, Ciarán PK. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180–188.Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.Mearin ML, Ivarsson A, Dickey W. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):441–452.Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessì M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterology, 2007;7:8. Green PHR, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):389–400. Margaritte-Jeannin P. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European Genetics Cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens, 2004; 63:562–567.Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ Typing in the Diagnosis of Celiac Disease. The American Journal of Gastroenterology, 2002;97(3):695– 699.Vargas Pérez ML, Melero Ruiz J, Fernández JJ, de Mera C, González Roiz, I, Fernández C, Romero Albillos A. Marcadores serológicos y genéticos en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. An Pediatr (Barc) 2005;62(5):412-9.Godfrey JD. Morbidity and Mortality Among Older Individuals With Undiagnosed Celiac Disease. Gastroenterology, 2010;139:763–769.Koning F, Schuppan D, Cerf-Bensussan N. Pathomechanisms in celiac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005(3):373–387.Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of gluten in coeliac disease. Clinical and Experimentall Immunology,2005;140:408–416.Tack GJ, Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Mulder CJJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2010;7:204–213.Dubois PC, van Heel DA. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease. Clinical and Experimental Immunology, 2008;153:162–173.

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Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad

Htal. G. A. Carlos G. Durand

Muchas gracias!!