bases moleculares del cáncer

PATOLOGÍA DRA. WENDOLYN FLORES.

401:GONZÁLEZ SUÁREZ ESTEFANYREYES BAUTISTA GABRIELA

REYES CRUZ BRIANDASOLÍS SANZ MARCELA

Bases moleculares del Cáncer.

Bases Moleculares del Cáncer.

Daño genético no letal.

•Sustancias Químicas.•Radiación.•Virus.•Espontaneas y Estocásticas

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Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer.

Expansión clonar de una célula que a sufrido daño.

Se puede valorar la clonalidad de los tumores en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimórficos que son ligados a X

El método que ha sido más freccuente para la determinar la clonalidad tumoral es:Análisis de patrones de metilación adyacente al locus del gen receptoe de andrógenos humano.

Se ha considerado fácil establecer la clonalidad demostrando que:Todas las células de un tumor expresan el mismo alelo. Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer..

Reguladores normales en daño genético

Protooncogenes promotores del crecimiento.Genes supresores que inhiben el crecimiento del cáncer.Genes implicados en la en la muerte celular programada.Genes implicados en la reparación del ADN. PD: IMAGEN

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Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer..

Protooncogenes:

Alelos mutantes se consideran dominantes.Transformación de células.Haploinsuficiencia.

Genes de reparación del ADN:

Altera la capacidad del organismo para reparar el daño no letal.Su discapacidad puede predisponer a transformación neoplásica.

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Estefany González

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La carcinogenia.

Crecimiento Excesivo.Invasividad local.Capacidad para formación de metástasis.

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Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer.

A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada puede resultar de mutaciones múltiples generando:

Crecer.Invadir.Metastatizar.Resistir a tratamiento.

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Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer.

La mayoría de origen monoclonal.Evidentes en células heterogéneas.

Estefany González

Bases Moleculares del Cáncer.

Durante este suceso, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria.

Ejemplo:

Células antigénicas destruidas por defensas del anfitrión.Células con requerimientos reducidos. PD: IMAGEN

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Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

Existen miles de genes asociados al cáncer.P53ABL1

Cada uno tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la malignidad.

Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

Cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno.

1.- Autosuficiencia en señales de crecimiento.2.-Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.

Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

3.- Evasión de la apoptosis.4.-Potencial replicativo ilimitado.

Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

5.- Angiogenia mantenida.

Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

6.-Capacidad para invadir y Metastatizar.7.-Defectos en la reparación del ADN

Estefany González

Alteraciones esenciales para la transformación maligna.

En todos los cánceres se observan mutaciones en uno o más genes.La aparición de mutaciones en los genes relacionados con el cáncer está condicionada por:

1.-La robustez de la maquinaria de reparación del ADN.2.-Por mecanismos de protección.3.-La senescencia.

Estefany González

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas.

Protoncogenes.Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula, y sus actividades se controlan.

Brianda Reyes

Los oncogenes:Se crean por mutaciones en los protooncogenes.Tienen la capacidad para promover el crecimiento celular aún sin señales promotoras del crecimiento normales. Sus productos son llamados oncoproteínas.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Oncoproteínas.Se asemejan a los productos normales de los protooncogenes.Están desprovistas de elementos reguladores internos importantes. Su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos:

La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento.

Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.

Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar finalmente a la división celular.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.

Protooncogenes pueden funcionar como:Factores de crecimiento o sus receptores. Transductores de señal.Factores de transcripción o componentes del ciclo celular.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.

Oncoproteínas cumplen algunas funciones como: Desarrollo tumoral.(dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento).

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Factores de crecimiento. Son requeridos por las células normales para su proliferación.Los solubles actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina).Células cancerosas adquieren capacidad de sintetizarlos y generan un ciclo autocrino.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Ejemplo:Glioblastomas. Secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Expresan el receptor PDGF.

Sarcomas. Forman el factor de crecimiento transformante (TGF). Forman el receptor del TGF.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Receptores de factor de crecimiento. Existen oncogenes que pueden codificar los receptores de factor de crecimiento.Las proteínas transmembrana son una clase importante de receptores de factor de crecimiento.

En receptores en formas normales ocurre lo siguiente:Activación transitoria de la cinasa.Dimerización del receptor.Fosforilación de sustratos (parte de la cascada de señales).

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

En receptores en versiones oncógenas ocurre lo siguiente:Hay una asociación con la dimerización y la activación constitutiva.No requiere de factor de crecimiento necesariamente.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Protooncogén RETUn receptor de tirosina cinasa, Es un receptor para el factor neurotrófico. Se expresa normalmente en las células neuroendocrinas: - Células C parafoliculares del tiroides. - Médula suprarrenal. - Precursores de las células paratiroideas.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Las mutaciones genéticas del protooncogén RET, se encuentran asociadas con:NEM-2ªNEM-2B

NEM-2A: Aquí las mutaciones puntuales del dominio extracelular de RET van a ser las causantes de la dimerización y activación constitutivas. Conducirán a: - Carcinomas medulares de tiroides. - Tumores suprarrenales y paratiroideos.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Protooncogén RETNEM-2B:Aquí las mutaciones puntuales del dominio catalítico citoplasmático de RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa.Provocan: - Tumores tiroideos: carcinoma medular de tiroides. - Tumores suprarrenales.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Gen FLT3.También conocido como CD135.Éste codifica el receptor de tirosina cinasa 3.En las leucemias mieloides se han encontrado mutaciones puntuales en este gen.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

La sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes.

Hay ocasiones en que el aumento de expresión del receptor deriva:De amplificación genética.No se conoce completamente de dónde deriva.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Ejemplos mejor descritos.Son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF).

ERBB1. En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón.En el 50% o más de los glioblastomas.80-100% de los tumores de cabeza y cuello.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Ejemplos mejor descritos.

ERBB2 (HER-2). En su forma normal se sobreexpresa hasta en un:25% de los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en: - Ovario. - Pulmón. - Estómago. - Glándulas salivales. La alteración molecular en ERBB2 es específicade las células cancerosas.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

Brianda Reyes

Proteínas Transductoras de señal

Oncoproteínas

Imitan a proteínas Transductoras de señales

Se localizan en el interior de la membrana.

Reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo.

Familia RAS

Marcela Solís

Oncogén RAS

Existen 3 en el Genoma Humano: HRAS KRAS NRAS

15-20% de los tumores humanos tienen mutaciones en las familias RAS

Importante papel en cascada de señales,Factores de crecimiento, dando lugar a Mitosis.

Marcela Solís

Oncogén RAS

La frecuencia de estas mutaciones varia en los diferentes tumores, pero en algunos tipos de canceres es muy alta.

Marcela Solís

Oncogén RAS

Estimulación de receptor por

factor de crecimiento

Intercambio de GDP a GTP

Inactivación de GTP por GAP

Activación de MAP-cinasa

Progresión del C.C.

Marcela Solís

Alteraciones GAP Alteraciones GAP Alteraciones BRAFAlteraciones BRAF

Oncogén RAS

Marcela Solís

Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor

Mutaciones que desencadenan actividad

oncogénica

Producen tirosina cinasas no asociadas a receptor

Intervienen en las vías de transducción de señales

Por ejemplo: translocaciones o reordenamiento cromosomales.

Marcela Solís

Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor

Policitemia VERAMielofibrosis

primariaMarcela Solís

Factores de transcripción

Todas las vías de señalización concluyen en el

núcleo

Se activa un gran

número de genes

Para organizar el avance

ordenado de la célula

La Consecuencia final es a través de

Oncogenes (RAS o ABL)

Autonomía

Gabriela Reyes

Oncogén MYC

Gabriela Reyes

MYC

Gabriela Reyes

MYC

Losgenes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón, respectivamente.

Gabriela Reyes

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina

La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK)

Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular.

Gabriela Reyes

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina

15 ciclinas D, E, A YCDK4

Gabriela Reyes

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina

CICLINA D se sobre expresa en muchos canceres:

- Mama - Esófago - Hígado- Linfomas

Amplificación de CDK4: - Melanomas - Sarcomas - Glioblastomas

Contratiempos que afectan la expresión de la

ciclina D y CDK4

Constituyen un fenómeno en la transformación

neoplasia

Gabriela Reyes

Los inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celularLos inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celular

Familia CIP/WAF:- p21 (CDKN1A)- P27 (CDKN1B)- P57 (CDKN1C) Inhibe a las CDK

Familia INK4:- p15 (CDKN2B)- P16 (CDKN2A)- p18 (CDKN2C) - P19 (CDKN2D) Tiene efectos selectivos

sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6.

CDKI

Gabriela Reyes

Existen dos puntos de control en el ciclo celular:Existen dos puntos de control en el ciclo celular:

Puntos de control del ciclo celular

Gabriela Reyes

Bibliografía.

Robbins, Contran (2005). Patología estructural y funcional. Elsevier. Edición 7.