bases moleculares de la quimioterapia

Antonio Cremades MiraHospital Universitario de la Ribera, Alzira

Diagnóstico

Pronóstico

Predictivo

Tratamiento

Patología quirúrgica/Patología molecular

Patología quirúrgica/Patología molecular

30-40% de todos los pacientes con cáncer mueren de su enfermedad

En algunos (pulmón, páncreas) la mortalidad excede el 85 y 95%

Carcinomas metastásicos tienen índices de cura deprimentes

Detección precoz y cirugía, las mejores opciones

Terapias actuales

Realidad: aún no disponemos de terapias eficaces

Globalmente: incidencia y mortalidad del cáncer siguen aumentando

Terapias actuales

Dificultad frente al cáncer común a todas las terapias

• Necesidad de eliminar absolutamente todas las células cancerosas

• Falta de especificidad de los tratamientos, que no distinguen las células cancerosas de las sanas

Terapias actuales

El conocimiento de las bases moleculares del cáncer ha cambiado enormemente en los últimos 55 años

El concepto de “tratamiento dirigido” ha cambiado también

Patología molecular

Paradigma antiguo:

“EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR”

Patología molecular

“Los tumores están compuestos por células

neoplásicas. Exterminándolas curamos el tumor”

Biología celular en las décadas 1960-1970

Citoplasma

Núcleo ?Célula

Quimioterapia tradicional: mecanismo de acción

Daño ADNDirecto (alquilantes)Precursores (5-FU)

Daño división celularMicrotúbulos (Vinca, taxanos)Topoisomerasas (antraciclinas)

Inducción de apoptosis

Un poco de historia…

LA QUIMIOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER CUMPLE 63 AÑOS EN 2009

Un poco de historia…

Soldados muertos en 1ª Guerra Mundial expuestos a gas mostaza presentan aplasia de órganos linfoides y MOKrumbhaar EB & Krumbhaar HD (1916), Journal of Medical Research, 40: 497

1946JAMA, 132:126-32

“Concepto militar de la quimioterapia”

Eliminación de “todo lo que se mueve”(sobre todo células neoplásicas)

*Células tumorales

*Médula ósea*Pelo*Mucosa intestinal

Baja selectividad

Estrecho índice terapéutico

Alta toxicidad

Raramente consigue erradicar el 100% de c. tumorales

Casi siempre emergen clones resistentes

Algunas neoplasias son quimiorresistentes de entrada

Quimioterapia tradicional: problemas

HAY UNA URGENTE NECESIDAD DE DESARROLLAR

FÁRMACOS

1. MEJORES

2. MÁS EFECTIVOS

3. Y MENOS TÓXICOS

Quimioterapia tradicional: problemas

Paradigma nuevo:

“LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER”

Patología molecular

“Los tumores están compuestos por células neoplásicas y CÉLULAS

NORMALES que interactúan estrechamente con ellas”

Diagnóstico convencional + diagnóstico molecular

“TÉCNICAS JÓVENES Y ROBUSTAS”

n engl j med 359;13 www.nejm.org september 25, 2008

Terapia personalizadaRequiere el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores (indicadores biológicos)

Que permitan decidir que pacientes tratar (biomarcadores pronósticos)

Qué terapia será las más efectiva en un paciente determinado (biomarcadores predictivos)

Qué pacientes serán resistentes a la terapia

Nuevas dianas terapéuticas

Desarrollo de la farmacogenómica:

Bases genéticas y moleculares de las enfermedades para identificar nuevas dianas terapéuticas

Patrones de las rutas oncogénicas en los cánceres humanos como una guía para las terapias dirigidas

Nuevas dianas terapéuticas

Patrones de expresión génica que predicen la desregulación de rutas oncogénicas

Nuevas dianas terapéuticas

Nuevas dianas terapéuticas

Terapias a dianas moleculares en tumores sólidos aprobadas por la FDA

Ventajas de la aplicación de los conocimientos obtenidos por las técnicas genómicas de alto rendimiento:

Desarrollo de moléculas a la medida en función del perfil génicoAumento de la eficacia terapéuticaPredicción de efectos secundariosElección del tratamiento más adecuado a cada individuo/tumor: medicina personalizada