bases del envejecimiento acentuado y acelerado: papel del ... · tregs, proliferación de cd4+ y de...
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Bases del envejecimiento acentuado y acelerado: Papel del TAR y otras estrategias
José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR
Logroño
En 2016…
Gesida/PNS 2016
• Tenemos aprobados 24 fármacos antirretrovirales.
• 6 familias: ITIN, ITINN, IP/r, INI, IF, CCR5
• Estrategias bien definidas1:
- Preferentes: ITIN + INI
- Alternativas: ITINI + ITINN, ITIN + INI, ITIN + IP/r
• Opciones óptimas: potencia, seguridad/tolerabilidad
Eficacia de la TAR inicial: revisión sistemática y metaanálisis a 144 semanas
Lee et al. Plos One 2014
Eficacia virológica (ITT) por año de inicio del estudio
Interrupción del TAR por efectos adversos
Mediana de años alcanzados, y vividos, en pacientes varones VIH CDC-A
Van Sighem et al. AIDS 2010
Mediana de años alcanzados
Mediana de años vividos
VIH+ Población general
La infección VIH se ha convertido en una enfermedad crónica...
Deeks et al. Lancet 2013
... con una inflamación persistente
Deeks et al. Lancet 2013
¿Nos proporciona el TAR todo lo que necesitamos?
www.peris.es
Limitaciones actuales del TAR en los pacientes con un buen control virológico
Inmunoactivación persistente
Replicación viral
Pérdida de las barreras
mucosas
Pairardi et al. Immunol Rev 2014
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
Terapias anti-inflamatorias para el manejo de la infección VIH
Basado en Deeks et al. Immunity 2013
Objetivo Intervención terapéutica
Control replicación residual
Intensificación TAR, optimizar el TAR en base a la penetración tisular, nuevos FAR
Control coinfecciones Valaciclovir, Valganciclovir, AAD frente al VHC
Translocación bacterina Sevelamer, rifaximina, mesalamina, isotretinoina, prebióticos, probióticos
Mejorar funcionalidad LT IL-7, hormona de crecimiento, anticuerpos anti-PD1
Fibrosis linfoide Perfenidone, inhibidores del ECA, ARA II
Inflamación cróncia Estatinas, cloroquina, hidroxicloroquina, inhibidores de COX-2, aspirina, metotrexato, lenalidomida, leflunomida, ruxolitinib, sirolimus, anticuerpos anti-IFN-alpha, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-1-beta
Hipercoagulabilidad Aspirina, apixaban, dabigatran
Envejecimiento celular Activadores de las sirtuinas, sirolimus
Síndrome metabólico Metformina, ejercicio, dieta, vitamina D
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
Factores que condicionan la recuperación inmune de los pacientes en TAR
Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012
- ¿Inhibidores de la integrasa?
Opciones terapéuticas para restaurar la inmunidad
Basado en Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012
Reducir la inmunoactivación (ej. antagonista CCR5, TLR4,
anti IL-1, anti IL-6)
Reforzar la inmunidad (ej. IL-2, IL-7, IL-15)
Terapia génica (ej. reducir la expresión de CCR5; ¿TMO?)
Reducir las células infectadas latentes (ej. IL-7, HDACis,
inh. metilación)
TAR ¿Intensificación?
IL-2 mejora la recuperación inmunológica pero no aporta beneficios clínicos
Abrams et al. NEJM 2009
p = 0,47
p = 0,55
Infecciones oportunistas o muerte Recuperación inmunológica
Las estrategias terapéuticas deben tener una aplicación práctica
En la infección por VIH, no se debe depreciar el grado de
inflamación
El VIH no es un espectador inocente
1. Basado en De Toro G. VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica 2006; y 2. Basado en Doitsh et al. Nature 2014
Célu
la n
orm
al
Célu
la m
orib
unda
Cé
lula
mue
rta
5% VIH
95% VIH
Inflamación
Reclutamiento de CD4
Infección de los CD4 por el VIH PIROPTOSIS
Liberación de citoquinas pro-
inflamatorias y del contenido celular
1
2
Inhibidores de la caspasa 1
Wang et al. Plos Comput Biol 2015
• Modelos matemático que incorpora el efecto de piroptosis en el estudio de la caída de CD4+ en la infección VIH-1.
• Aplicación del modelo de predicción en pacientes VIH-1 de Brasil.
Sin inflamación
Con inflamación
Estudio de efectividad que incluye citoquinas que promueven la proliferación de células con infección latente.
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación?
1.McMahon et al. CID 2010; 2.Buzon et al. Nat Med 2010; 3.Gabdhi et al. Plos Med 2010; 4.Yilmaz et al. JAIDS 2010; 5.Gutierrez et al. Plos One 2011; 6.Llibre et al. Antivir Ther 2012; 7.Wilkin et al. JID 2012; 8.Hatano et al. JAIDS 2012
Ref. Fármaco Reduce la viremia residual persistente
Otras
1 RAL ✗ No reduce la baja viremia persistente
2 RAL ±✓
En algunos casos, aumento transitorio del ADN episomal y normalización de la inmunoactivación
3 RAL ✗ No reduce la viremia residual
4 RAL ✗
No reduce los niveles residuales de ARN del VIH en LCR ni la inmunoactivación intratecal
5 MVC ±✓
Tendencia a disminuir en los LT el tamaño de las células latentes infectadas por el VIH
6 RAL ±✓
Disminuye la activación de los LT CD8+, aumento transitorio del ADN episomal. No cambios en la cifra de
CD4+ o en el ADN total o integrado
7 MVC ±✓
No aumentro de los CD4+. Disminución de la inmunoactivación y de la apoptosis, pero revierte tras
suspender el MVC
8 MVC ✗ No impacto en el riesgo cardiovascular (función endotelial)
9.Massanella et al. AIDS 2012; 10.Negredo et al. JAC 2013; 11.Hatano et al. JID 2013; 12.Rusconi et al. Plos One 2013; 13.Hunt et al. Blood 2013; 14.Puertas et al. AIDS 2014; 15.Lafeuillade et al. AIDS Res Ther 2014
Ref. Fármaco Reduce la viremia residual
persistente
Otras
9 RAL ±✓
No restaura los CD4+ ni controla su hiperactivación o apoptosis. Reduce la expresión de CD38 en los CD8+
10 RAL ±✓
Modesto impacto en la dinámica viral, rápido pero limitado aumento de los CD4+
11 RAL ✓ Reducción de los niveles de dímero D
12 MVC ±✓ No reconstituye los CD4+ pero si los CD8+
13 MVC ±✓
Aumenta la activación de los LT en sangre periférica y mucosa rectal. Redistribuye los CD8+ del tracto digestivo a sangre
periférica
14 RAL y MVC
±✓
Rápida reducción de TLR-2, aumento de CD4+, modesta reducción del tamaño del reservorio viral. Lenta
disminución de la viremia plasmática y la inmunoactivación
15 RAL y MVC
±✓
Sin impacto en el ADN proviral, puede disminuir el ARN viral y la activación de CD8+. Posible impacto en el ADN proviral
rectal en algunos pacientes
¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación?
16.Massanella et al. Plos One 2014; 17. Beliakova-Bethell et al. Antiviral Res 2014; 18. Ndhlovu et al. J Neurovirol 2014; 19. van Lelyveld Plos One 2015; 20. Cillo et al. AIDS 2015
Ref. Fármaco Reduce la viremia residual
persistente
Otras
16 RAL ±✓
RAL redujo específicamente el dímero-D en los pacientes tratados con IPs. RAL tuvo poco efecto sobre otros
marcadores inflamatorios.
17 MVC ±✓
Cambios modestos, pero inmunológicamente favorables en la composición de LT, incluida la reducción de los % de
Tregs, proliferación de CD4+ y de CD8+ senescentes
18 MVC ✓ Menor expresión de CD16 en los monocitos, reducción del ADN del VIH en monocitos CD14+ y de los niveles de
sCD163. Mejor rendimiento neuropsicológico en quien sufría un trastorno leve
19 MVC ✗
No restaura la cifra de CD4+ ni disminuye la activación inmune. Ex-vivo reduce la apoptosis de las células T
20 MVC ±✓
No restaura la cifra de CD4+ pero disminuye la activación inmune
¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación?
A la espera de los resultados con…
Estrategias para eliminar el reservorio de las células latentes
Whitney et al. CROI 2015 #108
• Rhesus macaque (n = 10) infectados por SIV, en TAR, a los que se les admionistra v.o. Un agonista del receptor 7 (TLR7) con el fin de reducir el reservorio viral.
Se observa una reducción del ADN viral en colon y tejidos linfoides
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
Valganciclovir reduce la inmunoactivación de los pacientes en TAR
Hunt et al. JID 2011
• Pacientes VIH (n =30) con CD4<350 cel/mm3 ≥1 año.
• Sin diferencias basales en %CD38+HLA-DR+CD4+ o PCR.
En VIH/VHC, la RVS mejora la inflamación, la inmunoactivación, y la disfunción endotelial
Guzman-Fulgencio et al. JAC 2011
pb. Diferencias estadísticamente significativas a nivel basal y en la semana 72
• Pacientes VIH/VHC (n =69) tratados con IFN/r vs. VIH (n = 47).
La curación del VHC reduce la activación inmune y los marcadores de inflamación y disfunción endotelial
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
Translocación bacteriana
Brenchley et al. Mucosal Immunol 2008
VIH- VIH+
Pérdida de CD4+
Apoptosis enterocitos
Pérdida de las uniones
Traslocación bacteriana
Luz intestinal
LPS
Parénquima intestinal
Existe una correlación entre traslocación, inmunoactivación y recuperación CD4
Jiang et al. JID 2009
• El TAR reduce, pero no normaliza, los niveles de 16S rDNA.
Traslocación e inmunoactivación en los pacientes en TAR
¿Causa o consecuencia?
Problemas clínicos
Microbiota Inflamm-aging
Manejo de la traslocación en pacientes VIH
1. Tenorio et al. JID 2015; 2. Irvine et al. J Clin Gastroenterol 2010; 3. d’Ettorre et al. Plos One 2015 4. Sereti et al. Plos Pathog 2014; 5. Christensen et al. Med Inflamma 2015; 6. Hauser et al. Blood Purif 2010
Modificar el microbioma intestinal
Rifamixina1
Probióticos2,3 Mejora de la barrea enterocítica
Mejora del aclaramiento bacteriano rhIL-74
Panobinostat5
Sevelamer6
Los probióticos reducen la inflamación en los pacientes VIH en TAR
d’Ettorre et al. Plos One 2015
• VIH en TAR (n = 20) con probióticos x48 semanas. Inmunoactivación
sCD14 Dímero D Proteína lipopolisacárido PCR-us
Su beneficio es independiente de la edad
Panobinostat podría ayudar a restaurar la barrera mucosa intestinal
d’Ettorre et al. Plos One 2015
• VIH en TAR (n = 15) con CV <50 cop/mL durante ≥2 años, y con una cifra de CD4 >500 cel/mm3.
• Panobinostat 20 mg 3 veces a la semana, cada 2 semanas (en total 4 sesiones).
Aumento del ARNm IL-17 en el epitelio intestinal
También disminuye la expresión de CD69+ en lámina propia
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
¿Deben recibir aspirina todos nuestros pacientes?
O’Brien et al. JAIDS 2013
• Pacientes VIH (n = 25) en TAR.
• CV <50 cop/mL durante ≥6 meses.
• AAS (81 mg/d) x 7 días.
Metaflamación1
1. Gregor et al. Ann Rev Immunol 2011; 2. Basado en Calay Nat Med 2013
La obesidad se asocia con una mayor actividad inflamatoria e inmunoactivación
Basado en Conley et al. AIDS 2015
• Pacientes VIH en TAR (n = 452) con <400 cop/mL.
Características basales
-1 0 1 2 3 4
Más inflamación Menos inflamación
Análisis multivariable obesidad OR (IC95%; p)
IL-6 PCR sCD163 CD14+/CD16+
CD14dim/CD16+
?
0,02
0,02
<0,001
0,03
0,01
En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la inflamación vascular
Basado en Eckard et al. JID 2014
• Pacientes VIH en TAR (n = 147).
• Aleatorizado, doble ciego, rosuvastatina 10 mg/x 24 sem.
-30
-20
-10
0
10
20
Estatina Placebo
±Δ
En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la activación monocítica
Funderburg et al. CID 2014
• Aleatorizado, doble ciego, estratificado por uso de IP/r.
• Pacientes en TAR + rosubastatina 10 mg/x 24 semanas.
Los resultados son independientes del efecto hipolipemiante y el uso de IPs
Es imprescindible manejar otros factores de riesgo: Dieta mediterránea
Estruch et al. NEJM 2013
• Estudio multicéntrico (España), en sujetos con alto RCV pero sin ECV previos, aleatorizados a diferentes dietas.
Fumar aumenta la inmunoactivación
Valiathan et al. Plos One 2014
• VIH+ fumador (HIV+S, n = 25), VIH+ no fumador (HIV+NS, n = 25), HIV- fumador (HIVnegS, n=15), y VIH- no fumador (HIVnegNS, n = 15).
• Los pacientes VIH con CV <50 cop/mL.
Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral)
¿Replicación residual VIH? ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC?
Traslocación bacteriana
¿Proteínas virales?
Disfunción mitocondrial
Inflamación/inmunoactivación residual persistente
Inmunosensescencia
↑ ROS
NRTI e IPs
ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO IP
Afectación telómeros
Basado en Reiss et al. CID 2009
Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH
El TAR: ¿héroe o villano?
SMART. NEJM 2006
Factores clave en el envejecimiento
Basado en López-Ortin et al. Cell 2013 1.Olivero et al. Environ Mol Mutagen 2007; 2. Guimarães et al. Expert Opin Drug Saf 2010; 3. Leeansyah et al. JID 2013; 4.
Blanco et al. HIV Clin Trials 2003; 5. López et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 5. Coté et al. Antiv Therap 2006; 6.McComnsey et al. JID 2013
Daño inicial
• Inestabilidad genómica (AZT, 3TC, d4T)1,2
• Acortamiento telomérico (edad, duración NRTI)3
• Alteraciones epigenéticas • Pérdida de la proteostasis
Respuesta al daño
• Disfunción mitocondrial (d4T+ddI > AZT+3TC; ddI+TDF; ABC/3TC ≈ TDF/FTC)4-6
• Senescencia celular3 • Desregulación de nutrientes
Consecuencia final
• Agotamiento celular • Alteración comunicación
intercelular
VIH
Todo los ART mejoran, de algún modo, la inflamación y la inmunoactivación
Kelesidis et al. CID 2015
• Subestudio del 5257 (A5260s).
• Estudio prospectivo, aleatorizado,
multicéntrico (n = 234).
• TDF/FTC + (ATV/r; DRV/r; RAL).
• VIH-1 ARN <50 cop/mL.
• Cambios en los marcadores de
inflamación e inmunoactivación
(24, 48 y 96 semanas).
Potenciales efecto beneficioso de algunos de los antirretrovirales
1.Martínez et al. AIDS 2012; 2.Masía et al. JAC 2013; 3.Kelesidis et al. CID 2015; 4.Hileman et al. JID 2015; 5.Estrada et al. HIV Med 2016 (en prensa); 6.Auclair et al. Antiv Therap 2015
• Mejora algunos biomarcadores cardiovasculares1
• Sin cambios en la función endotelial2
• Otros3 RAL
• Reduce sCD14, hsCRP, and Lp-PLA24 EVTG
• Reduce el estrés oxidativo5
• Otros3 ATV/r
• Reduce la inflamación y mejora la senescencia replicativa6 DTG
• Mejora la senescencia replicativa6 MVC
In v
ivo
In v
itro
Resumen
El VIH es una infección inflamatoria.
El TAR no es capaz de restaurar el sistema inmune.
La inflamación y la inmunoactivación mantenida tiene graves consecuencias.
Es imprescindible la búsqueda de estrategias que mejoren estas complicaciones
Las nuevas estrategias deben tener una aplicación real en la práctica clínica.
El sistema inmune es “muy complicado”.
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