azitromicina, síntesis química, mecanismo de acción, farmacocinética
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7/25/2019 Azitromicina, Sntesis Qumica, Mecanismo de Accin, Farmacocintica
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N
(S)
CH3
CH3
(R)
(R)
H3C
OH
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(R)
O
HO
H3C
H
H3C
CO
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CH3
H
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O
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HCH3
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H
(R)
(S)
(R)
(S)
O
(S)
(S)(S)
(S)
O
CH3
CH3
OH
OCH3
HO
N
H3C CH3
CH3
O
AZITROMICINA (ZITROMAX )
(2R,3S,4R,5R,8S,10R,11S,12R,13S,14R)-11-(((2S,3S,4S,6S)-4-(dimetilamino)-
3-hidroxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-etil-3,410-trihidroxi-13-
(((2R,4R,5S,6S)-5-hidroxi-4-metoxi-4,6dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-
3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona
C38H72N2O12748,98g/mol
En laAzitromicinase ha expandido el anillo de la Eritromicina,
incorporando un tomo de nitrgeno mediante la reaccin de
transposicin de Ernst Otto Beckmanndel carbonilo C10 de la oxima
intermediaria, con reduccin y metilacin de la amina resultante.
As, partiendo de la Eritromicina, la secuencia de etapas que
conducen a la sntesis deAzitromicinason las siguientes:
1)Formacin de la oxima.
2)Transposicin de Beckmann.
3)Reduccin.
4)N-metilacin.
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(S)(S) (S)
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CH3
OH
OCH3
HO
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H3C CH3
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C
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ERITROMICINA
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Azitromicinaes una lactonade 14 tomos, ms estable qumicamente
que la Eritromicina; y con una Vida Plasmtica Media (T1/2) superior
debido a su mayor lipofilia.
Mantiene el espectro de actividad de los antibiticos macrlidos, peroexpandido hacia Gramnegativos, sobre todo Haemophilus influenzae.
( )
Los antibiticos macrlidos(Eritromicina, Claritromicinay
Azitromicina) son antibiticos bacteriostticos; y solo a
concentraciones elevadas son bactericidas frente a algunosmicroorganismos.
Se unen de manera reversible a la
subunidad ribosmica 50S (S, de
Svedberg, una medida de la velocidad de
sedimentacin), de los procariotas,
bloqueando la translocacin de
aminocidos desde el acil-ARNta la
cadena peptdica en crecimiento. Los
macrlidosno inhiben la formacin de los
enlaces peptdicos de la cadena que se est sintetizando. Ms
precisamente, bloquean la translocacin del acil-ARNt(transportador
de aminocido) desde el sitio de unin del ribosoma a la posicindesde donde ceden el aminocido para la formacin de un nuevo
enlace peptdico.
Los ribosomas son los complejos ribonucleoproticos donde se
sintetizan las protenas. Una bacteria tiene aproximadamente 20.000
ribosomas, cada uno de los cuales funciona a una notable velocidad
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(ensamblando unos 40 aminocidos por segundo) y con un error
(insercin de un aminocido equivocado) estimado en 10-4(un
aminocido por cada 10.000 insertados).
Un ribosoma de la bacteria Escherichia colitiene un peso molecularaproximado de 2.700kd (quilodaltons o unidades de masa atmica),
un dimetro aproximado de 200(, de mstrong, longitud
promedio de un enlace qumico); y un coeficiente de sedimentacin
de 70S(S, de Svedberg, unidad estndar de la velocidad de
sedimentacin).
Cada ribosoma (70S) se puede disociar en dos subunidades: 50S y
30S.
La subunidad 30S est constituida por 21 protenas (numeradas de
S1 a S21, S, por ser la subunidad pequea [small, en ingls] del
ribosoma).
La subunidad ribosmica 50S est compuesta por 34 protenas,
numeradas de L1 a L34 (L, de large, grande en ingls); junto con dos
molculas de ARN. Las protenas L7 y L12 tienen dos copias; el resto
de las protenas L solo tienen una copia.
Las protenas de ambas subunidades son distintas, excepto una: la
S20 de la subunidad 30S es idntica a la L26 de la subunidad 50S.
Adems la L7 solo difiere de la L12 (ambas en la subunidad
ribosmica 50S) en que una ellas est acetilada en el extremo H2N
terminal.Masayusu Nomuralogr reconstruir ya en el ao 1968 subunidades
ribosmicas funcionales a partir de todas las protenas y ARN
constituyentes. No solo constituy un notable logro cientfico, sino la
demostracin de un principio ms general, cual es que los complejos
macromoleculares pueden auto-ensamblarse a partir de sus
componentes individuales.
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En el ao 2000 se consigui determinar la estructura cuasi-atmica
precisa del ribosoma completo (70S), esto es, el posicionamiento
preciso de ms de 100.000 (resolucin a escala de 5,5 en trabajos
de Ramankrishnany Moore, ao 2001). Antes se haban establecidolas estructuras tridimensionales a escala atmica de las subunidades
30S y 50S (consultar: F. Schluenzen et al. Cell 2000; 102: 615; y: N.
Ban et al. Science 2000; 289:905). Los primeros estudios de anlisis
cristalogrfico de la subunidad ribosmica de mayor tamao (50S)
fue publicada por Yonathy sus colaboradores en el ao 1980.
Los ribosomas tienen tres sitios designados por las letras: A, Py E.
En el sitio A(A, de Aminoacil) se sita el aminoacil-ARNt. ste se
desplaza (translocacin) desde el sitio Aal sitio P(P, de Peptidil)
donde se une al pptido que se est sintetizando, formndose un
nuevo enlace peptdico (adicin de un nuevo aminocido). Una vez
desligado del aminocido, el ARNt se desplaza al sitio E(E, de exit,
salida en ingls), desde donde abandona el ribosoma.
La denominacin de ribosoma es oportuna porque el ARN representa
alrededor de dos terceras partes de los aproximadamente 2.700kd de
su peso molecular. La centrifugacin del cido ribonucleico ribosmico
permite obtener tres fracciones, con velocidades de sedimentacin de
5S, 16S y 23S. A partir de anlisis cristalogrficos se ha deducido que
los ARN ribosmicos se hallan plegados en estructuras bien definidas
con regiones dplex muy cortas.
Durante aos se dio errneamente por sentado que los ARN
ribosmicos eran poco ms que el andamiaje de estos complejos
supramoleculares, siendo las protenas del ribosoma quienes dirigan
la sntesis de protenas. Hoy se puede afirmar que es justo lo
contrario: las protenas constituyen el armazn del ribosoma, y los
cidos ribonucleicos guan la sntesis proteica. Cabe inferir que, desde
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un punto de vista evolutivo, los ribosomas ancestrales estaban
integrados casi de modo exclusivo por ARN; y, de alguna manera, las
protenas aadieron eficiencia a la sofisticada maquinaria de sntesis
proteica.
Transcurridas entre 2 horas y 4 horas tras la administracinper osde
500mg deAzitromicina, las concentraciones plasmticas son de
0,4mcg/ml.
Se logra idntica concentracin plasmtica (0,4mcg/ml) cuando se
administra a nios segn el siguiente protocolo: 10mg/Kg (1erda); y5mg/Kg, da, los 4 das siguientes.
La biodisponibilidad oral deAzitromicinaes del 38%.
AUC(Area Under Curve) es independiente de la toma del
medicamento junto con alimento, aun cuando CMX56%.
En los pases donde se comercializa una formulacin galnica de
liberacin prolongada conteniendo 2g del antibitico, tanto la CMXcomo la AUC son entre 3 veces y 4 veces ms altas que siguiendo la
administracin de una dosis convencional (500mg).
Con la dosis de 2g, la concentracin en suero es >1mcg/ml durante
120 horas (5 das); hecho que tambin se produce tras la toma de la
dosis convencional (500mg) durante tres das consecutivos.
Sin embargo, la dosis de liberacin prolongada muestra mucha mejorbiodisponibilidad (83%) [Comprese con 38% tras una dosis de
500mg].
Una vez alcanzada la CMXlas concentraciones en el plasma
comienzan a declinar llegando a 0,1mcg/ml al cabo de 6 horas; y
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0,04mcg/ml cuando han transcurrido12 horas desde el pico de
concentracin plasmtica. La rpida desaparicin del plasma es
consecuencia de la distribucin tisular del frmaco, no de la
eliminacin.El parmetro ms llamativo de laAzitromicinaes su Volumen
Aparente de Distribucin, relacionado a la excepcional capacidad
de acumularse en las clulas eucariotas. Esto es debido a que
Azitromicinaposee dos grupos amino protonables (convertibles en
grupos amonio); y stos se retienen en el compartimento cido del
citosoldurante ms tiempo que los otros macrlidosmono-catinicos.
Se encuadran en fondo de color amarillo los dos tomos de nitrgenos con
carga positiva neta (nitrgenos protonables).
La consecuencia de su gran Volumen Aparente de Distribucin (VD) es
que la concentracin del antibitico en plasma es muy baja, lo cual es
un oxmoron farmacolgico: se puede ver limitada la eficacia del
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antibitico, a la vez que representa una ventaja en el tratamiento de
las infecciones de diversos tejidos.
El cociente entre las concentraciones tisulares y sricas son
superiores a dos rdenes de magnitud (
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semana]; 9mcg/ml en el tejido pulmonar. En amgdalas y pulmn, la
relacin concentracin tisular vs concentracin en plasma es
>100; 70 en el tejido cervical; 30 en esputo y piel. Esta relacin
todava es ms favorable con la formulacin de liberacin prolongada(sobres conteniendo 2g deAzitromicina).
Durante el embarazo, el trasiego deAzitromicinapor la barrera
placentaria es limitado, estimndose en 2,6% aproximadamente
entre la circulacin venosa fetal y la circulacin arterial materna.
Azitromicinadesaparece muy rpidamente de circulacin en mujeres
embarazadas, con una prolongada Vida Media Tisular, acumulndose
en los tejidos endometrial, adiposo y placentario.
El ndice de curacin con los macrlidosdepende de la relacin
AUC/MIC (Area Under Curve vs Minimum Inhibitor Concentration)
acoplado al efecto post-antibitico.
Un cociente (AUC/MIC) 36,7 da lugar a un efecto bactericida frente
a Streptococcus pneumoniaesusceptibles a los macrlidos(con un
MIC0,05mcg/ml).
Azitromicinaest muy concentrada en las clulas hospedadoras de lo
que cabe inferir un perfil ms favorable hacia las bacterias
intracelulares. Adems, la concentracin en los leucocitos
polimorfonucleares es de ~120mcg/ml, mantenindose por encima de60mcg/ml hasta 7 das despus de la ltima dosis, siendo el doble en
las ampollas inflamadas en relacin a las no-inflamadas. Este
hallazgo permite postular que los leucocitos polimorfonucleares
actan a modo de transportadores del antibitico al sitio de infeccin.
En relacin a otras rutas de administracin, la instilacin de gotas
oculares al 1% q.d.logra una relacin AUC/MIC suficiente para su
actividad antibacteriana frente a Gramnegativos. Y la instilacin de la
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misma preparacin farmacutica oftalmolgica (gotas oculares al 1%)
pero b.i.d.es suficiente para las infecciones oftalmolgicas por
bacterias Gramnegativas.
En consonancia con su elevada retencin intracelular, la eliminacin
deAzitromicinaes extremadamente lenta. El antibitico todava se
detecta en suero tres semanas despus de la administracin,
manteniendo concentraciones >1mcg/ml durante 15 das a 30 das
despus de la ltima dosis. La persistencia de concentraciones sub-
inhibidoras supone una presin de seleccin para el surgimiento degrmenes resistentes.
La principal ruta de excrecin es por va biliar. Apenas entre el 4% y
el 6% de una dosis se excreta por va renal.
Azitromicinafue comercializado (no descubierto) por Pfizeren el ao1992 con el nombre registrado de Zitromax.
Pfizerrecibe el nombre de su fundador, Charles Pfizerquien, junto a
su primo Charles Erhartfundaron la Compaa Farmacutica en
Brooklyn, New York, en el ao 1849. Fueron de los primeros
laboratorios en usar estrategias para estimular la toma de medicinas.
Uno de los primeros ejemplos consisti en modificar un producto
antihelmntico muy amargo destinado a nios mezclndolo con una
sustancia con sabor a almendras que se presentaba en forma de
cucurucho caramelizado atractivo a los nios.
Pfizer se involucr en el mundo de los antibiticos justo antes de la
Segunda Guerra Mundial cuando inici la produccin de grandes
cantidades de penicilina. La preparacin de cantidades suficientes
penicilina se consider estratgico para el futuro Desembarco de
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Normanda, la llegada de tropas norteamericanas a suelo europeo,
cuya contribucin result trascendente para el desenlace de la guerra
en el frente occidental.
A finales de la dcada de 1940, cientficos de PfizerdescubrieronTerramicina, antibitico que pronto lleg a ser un blockbuster
farmacolgico.
Azitromicinaes qumicamente una azlida, subclase de macrlidos
derivados de la Eritromicina, pero con un espectro antibacteriano ms
amplio. Fue obtenida en el ao 1980 por G. Kobrehely S. Djokic,
adscritos Plivauna Compaa Qumica de Zagreb, (hoy Croacia, en
aquellos aos todava Yugoslavia).
La multinacional norteamericana Pfizercompr los derechos de
comercializacin a Plivaen el ao 1981, registrndolo como
Zitromax en la United State Patent Office. Desde el principio, lo
ms sorprendente deAzitromicinaes que el antibitico, una vez
ingerido, se distribua en tejidos como ningn otro antibitico con
anterioridad. Aun cuando Pfizeradquiri los derechos decomercializacin en el ao 1981, la Food and Drug Administration
(FDA) norteamericana no autoriz el frmaco hasta el ao 1992.
Aun cuando el frmaco se dirigi inicialmente al tratamiento de las
neumonas en adultos, la comodidad posolgica (solo 3 das de
tratamiento a razn de una dosis diaria) le converta en un excelente
candidato para el tratamiento de las otitis infantiles, compitiendo con
Amoxicilinade GlaxoSmithKline. Pronto se hizo evidente la aparicin
de cepas resistentes, por lo cual se reconsider la poltica antibitica
a seguir en el tratamiento inicial de las otitis infantiles, que contina
vigente hoy da: primera opcin teraputica conAmoxicilina,
prescribiendoAzitromicinapara los casos de resistencia demostrada.
Zaragoza, 30 de mayo de 2013
Dr. Jos Manuel Lpez Tricas
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Farmacutico especialista Farmacia Hospitalaria , 11130002
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