anticolinÉrgicos. ¿cuÁl elegir? - fesemi.org · 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ... 1,40 1,45...

ANTICOLINÉRGICOS. ¿CUÁL ELEGIR?

Nuria Galofré AlvaroMedicina Interna

Hospital Municipal Badalona

ngalofre@bsa.cat

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

INTRODUCCIÓN

Los objetivos del tratamiento estable de la EPOC son :

1- Reducir los síntomas crónicos

2- Disminuir la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones

3- Mejorar el pronóstico

Guía GesEPOC. Arch Broncopneumol 2012

Broncodilatadores de larga duración son la base del tratamiento de la EPOC

TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS

Receptor Localización Acción

M1 Ganglio parasimpáticoPared alveolarGlándulas mucosas

↑SecrecionesbronquialesBronconstricción

M2 Músculo liso bronquial Nervios posganglionares

Inhibe la liberación de acetilcolina

M3 Músculo liso bronquialGlándulas mucosas

↑SecrecionesbronquialesBronconstricción

El anticolinérgico ideal sería el que tiene alta afinidad para los receptores M1 y M3 y baja para los M2

TIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

TIOTROPIO

• Es el primer fármaco broncodilatador de ultra-larga duracióncomercializado.

• Se une a los receptores muscarínicos M1, M2 y M3 con igualafinidad pero se disocia del receptor M2 rápidamente y se liberalentamente de los M1 y M3.

• Su efecto persiste a los largo de 24 horas y es conocido comoun LAMA

• Se considera el gold-standard en su categoría

• Se puede administrar como inhalador de polvo seco enmonodosis (Handihaler®) o como aerosol acuoso en multidosis( Respimat®)

TIOTROPIO: FEV1

Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Exacerbaciones

0

20

40

60

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pro

babi

lidad

de

exac

erba

ción

(%

)

Tiotropium Control

14%REDUCCIÓN DEL RIESGOfrente a control(P < 0,0001)

Meses

Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Mortalidad

Tashkin. N Eng J Med 2008.

TIOTROPIO: Calidad de vida

Tonnell. Int J COPD 2008

TIPHON

TIOTROPIO: tolerancia al esfuerzo

O’Donnell. Eur Respir J 2004

TIOTROPIO: Respimat®

40

50

30

20

10

030 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Duración de la exposición (días)

Pro

babi

lidad

de

reag

udiz

ació

n de

la E

PO

C

(%)

Placebo

31%REDUCCIÓN DEL RIESGO

frente a placebo(P < 0,0001)Tiotropio Respimat ®

5 µg

Bateman. Respir Med 2010

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

Bromuro de Aclidinio

• Es un broncodilatador tipo LAMA

• Se une de forma selectiva a los receptores M3 y en menor afinidad a los M2

• Se administra como inhalador de polvo seco en multidosis (Genuair®) en 2 dosis diarias de 400 µg

• Su eficacia y seguridad ha sido demostrada:

-ACCORD I: a 12 semanas (n=461)

-ATTAIN: a 24 semanas (n=828)

Bromuro de Aclidinio

Jones et al, Eur Respir J 2012

0.15

0.10

0.05

0.00

-0.05

-0.104 2412 16

Semana de Tratamiento208

FE

V1

Val

le (

L)(M

MC

† )

0

*

*

*

*

*

*

*

*

*

**

*

99 mL

128 mL

ATTAIN

24 semanas

*p<0.001 para ambos ttos vs placebo; †MMC: media de mínimos cuadrados modelo ANCOVA

Br Aclidinio 400 µg BIDBr Aclidinio 200 µg BIDPlacebo BID

Bromuro de Aclidinio

Kerwin EM et al, COPD 2012

Severidad de la disnea a primera hora de la mañana

tras levantarse

Impacto de la disnea en las actividades matinales

Cam

bio

resp

ecto

al b

asal

a la

Sem

ana

12

Br Aclidinio 400 µg BID

Br Aclidinio 200 µg BID

Placebo

***

**

*****

-0,3

-0,2

-0,1

0,0

12 semanas

ACCORD I

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo

Sin

tom

atol

ogía

noc

turn

a:ca

mbi

o re

spec

to a

l ba

sal a

la S

eman

a 12

Br Aclidinio 400 µg BID

Br Aclidinio 200 µg BID Placebo

0.2

Tos Expectoración

-0.3

0.1

-0.1

0

-0.2

-0.4

-0.5

-0.6

** **

*** *** ***

*

***

**

Disnea

Sibilancias

Kerwin EM et al, COPD 2012

ACCORD IBromuro de AclidinioATTAIN

Bromuro de Aclidinio

**p<0.01; ***p<0.001 vs placebo

Jones et al, Eur Respir J 2012

0 4 12

24

Semana de Tratamiento

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

3.8 unidades

Mejoría clínicamente significativa4.6

unidades** *

****

******

Cam

bio

resp

ecto

al

basal

en

la p

un

tuació

n d

el

SG

RQ

-7

-8

-6

-7

-8

-5

-6

-5

-7

-6

-5

-8

-7

-6

-5

-4

-8

-7

-6

-5

-3

-4

-8

-7

-6

-5

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

0

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

00

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

12

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

Semana de Tratamiento

12

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

Semana de Tratamiento

12

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

Semana de Tratamiento

12

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

24

Semana de Tratamiento

12

400

-1

-2

-3

-4

-8

-7

-6

-5

ATTAIN24 semanas

Br Aclidinio 400 µg BIDBr Aclidinio 200 µg BIDPlacebo BID

Jones et al, CHEST 2011

Tasa

de

exac

erba

cion

es d

e E

PO

C p

or p

acie

nte/

añoHCRU EXACT

**

* *

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

Placebo Br Aclidinio200 µg

BID

Br Aclidinio400 µg

BID

Placebo Br Aclidinio200 µg

BID

Br Aclidinio 400µg

BID

0.60 0.43 (28%†)

0.40 (33%†)

1.39

1.00 (28%†)

0.98 (29%†)

0

Bromuro de AclidinioATTAIN

24 semanas

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

Bromuro de glicopirronio

• Es un broncodilatador tipo LAMA

• La dosis de 50µg es la que ofrece mayor efecto broncodilatador

• Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Breezhaler®)

• Su acción se debe a la unión selectiva de los receptores M3 y en menor afinidad a los M2

• Su eficacia y seguridad se ha demostrado en los estudios:

-GLOW1: a 26 semanas (n=822)

-GLOW2: a 52 semanas (n=1066)

-GLOW3: estudio de tolerancia al ejercicio (n=108)

Bromuro de glicopirronio: GLOW1M

edia

de

mín

imos

cua

drad

os F

EV

1va

lle (

L)

n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217

Seebri® Breezhaler® 1v/d.

Placebo

Día 1 Semana 12(objetivo primario)

Semana 26

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

105 mL* 108 mL* 113 mL*

Glicopirronio 1 v/d Placebo

D’Urzo. Respir Res 2011

*p<0,001

Bromuro de glicopirronio: GLOW1

Tiempo postdosis (horas)

FE

V1

(L)

1,601,551,501,451,401,351,301,251,201,151,10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Glicopirronio (n = 169)Placebo (n = 83)

17 18 19 20 21 22 23 24

D’Urzo. Respir Res 2011

Día 1

Bromuro de glicopirronio: GLOW1

D’Urzo. Respir Res 2011

FE

V1

(L)

Tiempo postdosis (horas)

1,10

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

1,55

1,60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

NVA237 (n=169)Placebo (n=83)

Glicopirronio (n=169)

Semana 26

∆ = 1,04

Aum

ento

de

la m

edia

MC

(E

E)

en la

esc

ala

foca

l TD

I res

pect

o al

va

lor

basa

l

1,84

0,8

Glicopirronio Placebo

Bromuro de glicopirronio: GLOW1

D’Urzo. Respir Res 2011

∆ = 1,04

Bromuro de glicopirronio: GLOW1

46,11

39,5

46,34

42,31

36

38

40

42

44

46

48

Baseline Week 26

Pun

tuac

ión

med

ia (

EE

) S

GR

Qto

tal

NVA237 50 µg (n=502)

Placebo (n=246)

Inicio del estudio Semana 26

Glicopirronio 50 µg (n=502)

D’Urzo. Respir Res 2011

Bromuro de glicopirronio: GLOW1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo hasta primera exacerbación (semanas)

Pac

ient

es s

in e

xace

rbac

ión

(%)

100

90

80

70

60

Glicopirronio 1v/dPlacebo

D’Urzo. Respir Res 2011

31%

Bromuro de glicopirronio:GLOW2

• Es un estudio de eficacia y seguridad a 52 semanas glicopirronio versus placebo

• Plantea similares objetivos al GLOW1: FEV1, TDI, calidad de vida, riesgo de exacerbaciones, medicación de rescate y seguridad

• Añade un brazo en abierto con tiotropio

Bromuro de glicopirronio:GLOW2

Kervin E. Eur Respir J 2012

8391

83

97

84

134

89

108

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Mej

oría

del

FE

V1

valle

fren

te a

pla

cebo

(m

L)

Día 2 Semana 12Objetivo primario

Semana 26 Semana 52

Glicopirronio 50 µg 1 v/d

Tiotropio 18 µg 1v/d

******

******

***

***†

***

***

*** p < 0,001 vs placebo; †p = 0,007 vs tiotropio.

Datos de LSM ± IC 95 %

100

90

80

70

60

50

40

Pac

ient

es li

bres

de

exac

erba

ción

(%)

Glicopirronio 50 µg 1 vez/díaPlaceboTiotropio 18 µg 1 vez/día

Tiempo hasta primera exacerbación (semanas)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Bromuro de glicopirronio:GLOW2

Kervin E. Eur Respir J 2012

Bromuro de glicopirronio:GLOW3

• Estudio diseñado para evaluar la tolerancia al ejercicio de pacientes con EPOC moderada-severa. Se midió el tiempo de resistencia al ejercicio durante ergometría a carga submáxima

• 108 pacientes se randomizaron a recibir glicopirronio versusplacebo durante 3 semanas

• Otros parámetros evaluados: capacidad inspiratoria, volúmenes inspiratorios y espiratorios y disnea por ejercicio

490,92 505,63447,78 416,7300

350

400

450

500

550

Día 1 Día 21

NVA237 50 µgPlacebo

*

*

Tiem

po d

e re

sist

enci

aal

eje

rcic

io (

s)

*p < 0,001

El tiempo de duración del ejercicio aumentó un 10 % el Día 1 y un 21% el Día 21 versus placebo

Bromuro de glicopirronio:GLOW3

Beeh KM Int J COPD 2012

Glicopirronio 50 µg

+43.1’’+88.9’’

Bromuro de glicopirronio:GLOW3

DíaGlicopirronio – placebo

(dif. MMC, IC 95 %)

Capacidad residual funcional (L)1 –0,36 (–0,49,–0,22)

21 –0,46 (–0,58,–0,33)

Volumen residual (L)1 –0,44 (–0,58,–0,29)

21 –0,50 (–0,63,–0,36)

Puntuación de Borg de molestias en las piernas en isotiempo

1 –0,56 (–1,15,0,02)

21 –0,84(–1,45,–0,22)

• Se objetivó una reducción de la hiperinsuflación

• Mejoró la disnea por el ejercicio

Beeh KM Int J COPD 2012

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

Bromuro de Umeclidinio

• Es un broncodilatador tipo LAMA .

• Se administra como inhalador de polvo seco en monodosis (Ellipta®)

• Está en fase de desarrollo

• Actualmente se estan testando las dosis más eficaces y seguras.

Church A. BMC pulmonary Med 2014

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

Estudios comparativos

Randomización

Randomización

Tiotropio HandiHaler 18 µg, una vez al día N = 737

Glicopirronio Breezhaler 50 µg, una vez al día N = 740 Seguimiento

de 30 díasSeguimiento de 30 días

Comparación de tiotropio vs glicopirronio vs QVA149 sobre el riesgo de padecer exacerbaciones

Variable principal: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs glicopirronio a las 64 sem (superioridad)

Variable secundaria: riesgo de exacerbación moderada-grave de QVA149 vs tiotropio a las 64 sem (superioridad)

Periodo de tratamiento: 64 sem

Durante el periodo de estudio no se permite ningún otro LAMA ni LABA inhalado

QVA149: Glicopirronio 50 µg + Indacaterol 110 µg Breezhaler , una vez al día N = 729

Estudio SPARK

Wedzicha Lancet Resp Med 2013

Estudios comparativos Estudio SPARK

Wedzicha Lancet Resp Med 2013

Estudios comparativos

Beier J et al, COPD 2013

FEV1 a la semana 6FEV1 día 1

Estudios comparativos

• Estudio POET: Tiotropio versus salmeterol (menos exacerbaciones con tiotropio)

• Estudio INVIGATORE: Indacaterol versus tiotropio (menos exacerbaciones con tiotropio)

• Estudio INSPIRE: Salmeterol/fluticasona versus tiotropio (sin diferencias)

ÍNDICE

� Introducción� Tiotropio� Bromuro de Aclidinio� Bromuro de Glicopirronio� Bromuro de Umeclidinio� Estudios comparativos� ¿Cúal elegir?

¿Cuál elegir?

Tiotropio Aclidinio Glicopirronio

FEV1 + ++ ++

Disnea + ++ +

Calidad de vida 59% 57.3% 56.8%

Exacerbaciones ++ + ++

Tolerancia ejercicio + - +

Efectos secundarios - - -

GRACIAS