antiagregantes plaquetarios juan pablo abugattás de t. a coruña 16 de abril 2009
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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Juan Pablo Abugattás de T.A Coruña 16 de abril 2009
ASPIRINAASPIRINA
Aspirina: Mecanismo de acción
Fosfolìpidos Fosfolìpidos
Ácido AraquidónicoÁcido Araquidónico
PLA2PLA2
Prostaglandina G2Prostaglandina G2
Prostaglandina H2Prostaglandina H2
PLAQUETASTROMBOXANO
A2
PLAQUETASTROMBOXANO
A2
Prostaglandina H Sintetasa 1
Prostaglandina H Sintetasa 1
Prostaglandina H Sintetasa 2
Prostaglandina H Sintetasa 2
COX 1COX 1
HOX 1
COX 2
HOX 2
PG D2PG D2PG E2PG E2PG F2αPG F2αPROSTACI
CLINAPROSTACI
CLINA
AAS DOSIS BAJAS
CONSTITUTIVA INDUCIBLE
NEJM 2005; 353: 2373 - 83
SER 529 SER 516
AAS DOSIS ALTAS
Acetilación Irreversible
ARG 120
Aspirina: Farmacocinética
• Farmacocinética:– Absorción por difusión pasiva en estomago e I.
delgado proximal.– Pico Plasmático: 30 – 40 min
Efecto antiagregante 60 min– Biodisponibilidad oral:
40 – 50% – Vida media: 15 – 20 min
Efecto “antiplaquetario” 8 – 10 d. Inhibe la COX en el megacariocito
– Metabolismo hepático y eliminación renal.
“Enteric Coated”3 a 4 h !!!
pH y presentación
Recambio10 – 12%/24h.
Chest 2008; 133;199 - 233
Aspirina: Farmacocinética
Incidencia del objetivo primario con varias dosis de AAS
AAS AAS + Clopidogrel All Patients HR AAS +
Clopidogrel vs AAS
95% CI
ASA <100 mg 10.5% 8.6% 9.6% 0.81 0.68–0.97
ASA 101–199 mg 9.8% 9.5% 9.7% 0.97 0.77–1.22
ASA >200 mg 13.6% 9.8% 11.7% 0.71 0.59–0.85
HR for 101 to 199 vs <100 1.0 (0.82–1.23) 1.2 (0.98–1.48) 1.09 (0.95–1.26)
HR for >200 vs <100 1.3 (1.08–1.52) 1.2 (0.95–1.40) 1.23 (1.08–1.39)
Circulation 2003;108;1682-1687
DOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CUREDOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CURE
Aspirina: Farmacocinética
Circulation 2003;108;1682-1687
Incidencia de sangrados con varias dosis de AAS
AAS AAS + clopi TODOS
SANGRADO MAYOR ASA <100 mg, % 1.86 2.97 2.41
ASA 101–199 mg, % 2.82 3.41 3.12
ASA >200 mg, % 3.67 4.86 4.26
Adjusted* OR 101–199 vs <100 1.52 (1.00–2.31) 1.20 (0.84–1.73) 1.33 (1.01–1.74)
Adjusted* OR >200 vs <100 1.7 (1.22–2.59) 1.63 (1.19–2.23) 1.70 (1.33–2.16)
SANGRADO DE RIESGO VITAL
ASA <100 mg, % 1.26 1.75 1.50
ASA 101–199 mg, % 1.90 1.39 1.64
ASA >200 mg, % 2.37 3.29 2.82
Adjusted* OR 101–199 vs <100 1.48 (0.89–2.46) 0.79 (0.47–1.32) 1.06 (0.74–1.52)
Adjusted* OR >200 vs <100 1.64 (1.04–2.59) 1.82 (1.22–2.71) 1.72 (1.27–2.32)
Aspirina: IAM con onda Q
11,8%9,4%
17,3%15,2%
20,0%18,3%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
35 DÍAS 1 AÑO 2 AÑOS
MUERTE VASCULAR
PLACEBO DE AAS AAS ± SK
• Infarto Agudo de Miocardio con onda Q– Estudio ISIS – 2 (Lancet 1988;2:349 – 60)
17.187 pacientes con IAM 4 grupos:
– SK (1.5 MU en 60 min) y aspirina (160 mg/día por 1 mes)– SK (1.5 MU en 60 min) y placebo.– Placebo y aspirina (160 mg/día por 1 mes) y Placebo + placebo
SK 25% reducción de muertes vasculares SK + AAS 42% ↓ muertes vasculares y ↓ del reinfarto no fatal
13,2%
8,0%
19,0%
13,5%
21,6%
17,4%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
35 DÍAS 1 AÑO 2 AÑOS
MUERTE VASCULAR
PLACEBO AAS + SK
Referencia
% Muerte o IAM no
Fatal % Mortalidad
Nº Dosis Dur.AAS
Cont
% Reducción
(P)
AAS
Cont %
Reducción (P)
VA Cooperative
Study 1266
325 QD
12 s
5.0
10.1
51 (0.0005)
1.6
3.3
51 (0.054)
Canadian Multicenter
Trial5 555
325 QID
24 m
8.6
17.0
51 (0.008)
3.0
11.7
71 (0.004)
Theroux et al
479 325 BID
6 d
3.3
12.0
72 (0.01)
0.0
1.7 …
RISC 796 75 QD
5 d
2.5
5.8
57 (0.033)
0.25
0.25
0 (NS)
6 m
8.9
19.0
53 (,0.0001)
2.0
3.8 47 (NS)
12 m
11.0
21.4
49
(0.0001)
2.8
4.5 38 (NS)
SCASEST: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE
Aspirina: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE
Category APT CTRL Reduction
Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4
Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4
Prior stroke/TIA 17.8% 21.4% 22%±4
Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3
Other high risk*
CAD 6.2% 8.9% 37%±5
Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7
PAD 5.8% 7.1% 23%±8
Other 11.3% 12.6% 13%±7
All trials 10.7% 13.2% 22%±2
1.01.00.50.50.00.0 1.51.5 2.02.0
Prevención secundaria post – IAM: Eventos vasculares
Prevención secundaria post – IAM
Antithrombotic Trialist Collaboration BMJ 2002;324:71–86
Prevención secundaria post – ICP
– NEJM 1988;318:1714-9: Dipiridamol +AAS VS placebo ↓ IAM Q peripro (6.9% vs. 1.6%, P =
0.0113). No efecto sobre reestenosis
– AJC 1990;65:422-6: AAS + Dipi VS AAS No diferencias significativas
– NEJM1998;339:1665-71:
Prevención secundaria post – CABG
– Preoperatoria: ↓ mortalidad intrahospitalaria (eventos coronarios y cerebrovasculares) sin ↑ significativamente el riesgo de sangrado.
– El suspender el AAS antes de la cirugía ↑ la mortalidad.
– El inicio precoz del AAS (a las 6 h) se asocia con una ↓ significativa de la morbilidad y mortalidad.
Circulation 2005 Aug 30;112(9 Suppl):I286-9
Circulation. 1986 Feb;73(2):227-32
Aspirina: Prevención primaria
• Prevención primaria:– Recomendaciones AHA:
AAS para los individuos aparentemente sanos con un riesgo CVC a 10 años es >10%.
– Recomendaciones USPSTF: Hombres entre 45 – 79 años para prevención de IAM si el riesgo CVC excede el riesgo de
hemorragia.Mujeres entre 55 – 79 años para prevención de ACV isquemico excede el riesgo hemorragico.No existe evidencia para estimar el balance entre el riesgo y beneficio en mayores de 80 años.
Risk Level at Which CVD Events Prevented (Benefit) Exceeds GI Harms
Men Women
Age 10-Year CHD Age 10-Year Stroke
Risk Risk
45–59 years ≥4% 55–59 years ≥3%
60–69 years ≥9% 60–69 years ≥8%
70–79 years ≥12% 70–79 years ≥11%
Ann Intern Med. 2009;150:396-404.
Aspirina: Prevención primaria
Chest 2008; 133;199 - 233
Aspirina: Prevención primaria
• Prevención primaria en DM:– AAS (75 – 162mg/d) en
pacientes con DM y un factor de riesgo adicional: Edad > 40 años, tabaquismo, HTA, Obesidad, Albuminuria historia familiar de CI.
- 2539 pacientes entre los 30 y 85 años.
-Edad media: 65 años
-A1C. 7,1%; HTA: 58%
-Dislipemia: 53%; IMC: 24
Aspirina: Prevención primaria
Aspirina: Fibrilación Auricular
ACTIVE W
Lancet 2006; 367: 1903–12
Aspirina: Fibrilación Auricular
Razones para entrar al grupo ACTIVE A — no. (%)
Riesgos específicos para sangrado # 870 (23.5) 861 (23.0)
Decisión del médico 1871 (50.4) 1886 (50.4)
Preferencia del paciente 969 (26.1) 995 (26.6)
ACTIVE A
# Incapacidad para cumplir con la minitorización (27,5%), Riesgo de caídas (9,8%),PA persistentemente > 160/100; Historia de abuso de alcohol en los 2 años previos (1,1%)sangrado previo con warfarina (5,8%)
TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS
Tienopiridinas: Mecanismo de acción
Tienopiridinas: Farmacocinética
Ticlopidina: – Absorción oral 90%– Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo)– 2 – 3 semanas niveles máximos.– Vida media 24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d)– No es útil en situaciones agudas.– Metabolismo hepático y eliminación de sus metabolitos
por excreción renal. – Neutropenia: 2,4% (estudio TASS)– Neutropenia severa: 0,9%
•Raro durante las 2 – 3 primeras semanas•Controles cada 2
semanas durante 3 meses
Tienopiridinas: Farmacocinética
Clopidogrel: • Absorción oral• Metabolito: SR26334
– V. Media: 8h– Eliminación renal (50%)
• Inhibición plaquetaria:– 50 – 100mg 2d. (25 – 30%)
7d (50 – 60%)– 400mg 2h. (40%)– 600mg 2h (50 – 60%)
N Engl J Med 2009;360:363-75
Chest 2008; 133;199 - 233
Tienopiridinas: Farmacocinética
Prasugrel:• Pico plasmático: 30 min. Vida media: 3,7 horas• Citocromos: CYP3a y CYP2B6• Eliminación Renal 70%• Dosis: Carga 60mg y mantenimiento: 10mg
AmHeart J 2008;156:S10-S15
Clopidogrel: Efectos adversos
• Ajuste de dosis:– IRC: No es necesario – Insuficiencia Hepática: Solo en insuficiencia
hepática severa.• Efectos adversos:
– > 10%: Gastrointesinales.– Rash (4%), prurito (3%)– Raros: Insuf. Hepática aguda, agranulocitosis,
Reacciones alergicas, R. anafilactoides, angioedema, anemia aplasica, bilirubinemia,, eritema multiforme, fever, granulocytopenia.
Clopidogrel
Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT
CURE
(12562)
NEJM
2001;345:494-502
AAS + clopidogrel Vs AAS solo en el SCASEST.
Muerte cardiovascular, IAM o ACV. 9,30% 11,40% 47
Muerte cardiovascular, IAM, ACV o isquemia
refractaria 16,50% 18,80% 44
PCI - CURE (pacientes)
Lancet2001;358:527-33
Pac. del CURE tto ACTP. El grupo de estudio recibio tto con clopidogrel
300mg dosis de carga y luego 75 mg entre 3 y 12 meses (media 8 meses)
Muerte cardiovascular, IAM o RUVT a los 30 días
4,50% 6,40% 53
muerte cardiovascular e IAM desde el momento de la ACTP hasta el final del
estudio.
3% 3,90% NS
CREDO
(2116)
JAMA
2002;288:2411-20
Dosis de carga de clopidogrel previo a la ICP y el tto prolongado con este luego
de la ICP. Grupo de estudio: clopidogrel 300mg de carga y el tto
hasta 1 año
1) Muerte de cualquier origen, IAM y ACV a los 12
meses. 8,50% 11,50% 33
2) Muerte de cualquier origen, IAM y RUVT a los 28
días.6,80% 8,30% NS
Clopidogrel: Evidencia
Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT
CLARITY (3491 pacientes)
NEJM 2005; 352:1179-89
AAS + clopidogrel (8 días o hasta el alta hospitalaria) Vs AAS
solo en el SCACEST fibrinolisado. Si el paciente
recibía un stent debía recibir clopidogrel por 2 a 4
semanas.
Oclusión de ARI (TIMI 0 ó 1), † por cualquier
causa ó IAM recurrente antes del
cate.
15% 21,6% 15
COMMITLancet
2005;366:1607-21
Papel de la doble antiagregación el el SCACEST no tto con
ICP 1º.
muerte por cualquier causa, reinfarto o
ictus9,20% 10,1% 117
Muerte por cualquier causa aisladamente
7,50% 8,1% 184
CHARISMANEJM
2006;354:1-12
Compara la doble antiagregación con AAS y clopidogrel en
comparación con AAS solo en una población de alto
riesgo cardiovascular
Combinado de muerte cardiovascular
(incluida hemorragia), IAM e ictus
6,80% 7,3% NS
Prasugrel: Evidencia
TRITON – TIMI 38Nejm 2007;357:2001-15TRITON – TIMI 38Nejm 2007;357:2001-15
PRASUGREL: EVIDENCIA
TRITON – TIMI 38 PCILancet 2009; 373: 723–31
TRITON – TIMI 38 PCILancet 2009; 373: 723–31
RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y
CLOPIDOGRE
RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y
CLOPIDOGRE
Actividad plaq.: Monitorización
Thromboxane as the end point
—Serum thromboxane B2
—Urinary 11-dehydro thromboxane B2
Arachidonic acid as the stimulus
—Platelet aggregometry (turbidimetric)
—Platelet aggregometry (impedance)
—VerifyNow aspirin assay
—Plateletworks
—Platelet surface-activated glycoprotein IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry)
—TEG Platelet Mapping system
—Impact cone and plate(let) analyzer
Other
—Platelet Function Analyzer–100
ASPIRINA
P2Y12-specific tests
—VASP phosphorylation (flow cytometry)
ADP-stimulated tests
—Platelet aggregometry (turbidimetric)
—Platelet aggregometry (impedance)
—VerifyNow P2Y12 assay
—Plateletworks
—Platelet surface–activated GP IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry)
—TEG Platelet Mapping system
—Impact cone and plate(let) analyzer
CLOPIDOGREL
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A–26A
Aspirina
• Aggregometry (1.6 mM Ac. Araq) 4%
• VerifyNow Aspirin® 7%
• Aggregometry after 5 - 20 microM ADP 10 - 52%
• Whole blood aggregometry 18%
• Urinary 11-dehydrothromboxane B2 23 %
• Aggregometry (5 - 20 microM ADP) — 10 – 52%
• PFA-100® 60%
Manejo• asegurar la
adherencia al tratamiento.
• Verificar interacciones medicamentosas (ibuprofeno)
• No evidencia de mejoría al ↑ dosis.
• No se recomienda realizar pruebas de función plaquetaria.
Eur Heart J. 2007 Jul;28(14):1702-8
Clopidogrel
• Criterios individuales para la respuesta al clopidogrel no han sido estandarizados:– Cantidad de pruebas de función plaquetaria.– Falta de una definición estándar de no
respondedores.Diferencia Absoluta ≤ 10% (basal y post-antiagregación)Porcentaje de inhibición de la agregación palquetaria
(IPA)– < 10% no respondedores– 10- 30% hipo-respondedores– > 30% Respondedores
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A
NO SABEMOS CUAL ES LA DEFINICIÓN CORRECTA
Clopidogrel
VARIABILIDAD DE RESPUESTA AL CLOPIDOGREL
Factores Genéticos:•Polimorfismos CYP•Polimorfismos GPIa (ABCB1)•Polimorfismos P2Y12•Polimorfismos GPIIIa
Factores Clínicos:•Pobre adherencia al tto•Baja dosis•Baja absorción•Interacciones medicamentosas•Diabetes Mellitus•obesidad
Factores Celulares:•Recambio plaquetario alto•Actividad CYP3A reducida•↑ exposición al ADP•↑P2Y12•↑P2Y1
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A
Clopidogrel
ABCB1 CYP2C19
Polimorfismos genéticos
N Engl J Med 2009;360:363-75.
Clopidogrel
Estatinas (Atorva, Simvas)– Sin evidencia clínica (JACC.
2007;50(4):291-5 CHARISMA Substudy).
Omeprazol– OCLA JACC. 2008 ;51(3):256-60– CMAJ 2009; 180(7);713 - 18
Clopidogrel
• Manejo:– Verificar el cumplimiento del tto.– Evitar todas las posible interacciones
medicamentosas.– En los pacientes en quienes una trombosis del
stent puede resultar fatal, los estudios de función plaquetaria deben de considerarse.
– Si la inhibición plaquetaria es < 50% incrementar la dosis a 150mg/d. (IIb)
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34AACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for PCI
NUEVOS ANTIAGREGANTES
NUEVOS ANTIAGREGANTES
Nuevos antiagregantes
• Ticagrelor (ADZ6140):– CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIDI
NA.– Vía oral– Inhibe P2Y12 (reversible).– No requiere activación
metabólica.– Pico plasm: 1,5 – 3h– Estabilidad: 2 – 3d– Vida media: 6 – 12h
• Cangrelor (ARC-69931MX):– Análogo del ATP– Antagonista P2Y12
(reversible).– IV en Infusión– Vida media 2,6 – 3,3 min.
Clearence 50l/h.– Reduce el tamaño y nº de
émbolos– ↓ dosis de fibrinolíticos
necesaria.
AmHeart J 2008;156:S10-S15
Nuevos antiagregantes
• SCH 530348:– Antagonista de los receptores de trombina (PAR-1).– No inhiben la capacidad de producir fibrina– Debería de producir menos hemorragias.
INHIBIDORES IIb/IIIa
INHIBIDORES IIb/IIIa
Inhibidores IIb/IIIa
Anticuerpos Monoclonales
Peptidos naturales contenedores de
secuencias Arg-Gly-Asp
Derivado No Peptídico de la Tirosina
Inhibidores IIb/IIIa
Inhibidores IIb/IIIa
• Abciximab:– Es el fragmento Fab del
anticuerpo monoclonal quimérico murino 7E3
– Infusión IV. V. 1/2 10min 30min.– Recuperación F. Plaq. 48h.– Dosis de bolo 0,25mg/Kg 80%
receptores.– Receptor Vitronectina Retracción
del trombo, migración y proliferación vascular
• Tirofiban:– Derivado no peptídico de la
Tirosina, que se asemeja a la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp)
– Perfusión IV.– Se elimina por Vía renal y biliar– Dosis de infusión 0,15ug/Kg/min
↑ 2,5 T.S– 97% inhibición plaquetaria x ADP.– Tras la susp. T. S. Recup. 4h.
Eptifibatide:•Heptapeptido cíclico no inmunogénico derivado de serpientes venenosas.•Vida ½: 10 – 15´, eliminación: 75% renal y 25% hepatica. •Bolo de 180ug/Kg 80% inhbición plaquetaria.•Perfusión de 0,75ug/Kg mant. La inhibición.
Inhibidores IIb/IIIa: Abciximab
ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADOEPIC ACTP o Aterectomia en pac. Riesgo (AI) ↓ eventos isq. y revascul. Urg.
EPILOG ACTP urg/electiva ↓ complicaciones isquemicas
CAPTURE SCASEST +ACTP 18 – 24h. (estudio de las tropos) ↓ IAM pre y durante ACTP
GUSTO 4 ACS SCASEST no revascularizados No diferencias significativas
RAPPORT SCACEST +ICP primaria ↓ necesidad de revasc urg.
ADMIRAL SCACEST + ICP primaria ↓ RUVT +↑ flujo TIMI 3 post
CADILLAC SCACEST: Stent + Abx, Stent, ACTP+Abx, ACTP Mejor con Stent, No dif, con Abx.
EPISTENT ICP (emerg/elec): Stent, Stent + Abx. ACTP +Abx. Stent +Abx ↓ muerte (ojo)
ISAR – REACT Enf. Coro. Estable. Pre – tto clopidogrel (600) No diferencias eventos o hemorr.
ISAR – REACT 2 SCASEST: 600mg clopi + ABx Vs clopi + Placebo Mejor Abx. Muerte o IAM, No RVT
ISAR – SWEET Abx. En diabeticos. Evaluar reestensis. Dif. reest a los 6 meses no al año
FINESSE ICP facilitada. Reteplase +Abx No diferencias
Inhibidores IIb/IIIa: Tirofiban
ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO
RESTORE SCA +ACTP ↓ eventos comb. 2d y 7d, luego no.
PRISM SCASEST 48h. ↓ Eventos. Combinados. 30d ↓ muerte.
PRISM – PLUS SCASEST (tirof, hepar, tirof +hepa)
Susp. Prematur. X ↑muerte en tirofiban solo. A los 7 y 30d ↓ eventos combinados.
ADVANCE Dosis de bolo alta en SCA + PCI. (tto con tienopiridinas)
↓combinado de eventos a los 6 meses
ON - TIME SCACEST + PCI tirof en urg. Vs Cath lab.
No diferencias en la incidencia de TIMI 3, Dif. En el combinado TIMI 2+3.
TETAMI SCACEST no reperfundidos No beneficio.
Inhibidores IIb/IIIa: Eptifibatide
ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO
PURSUIT SCASEST ↓ de IAM no fatal o muerte a 30d. Excepto en mujeres
IMPACT II PCI electiva o urgente.
On treatment analysis reducción significativa de eventos combinados a 30d. No a 6meses.
ESPRIT PCI + Stent electiva. Detenida en forma prematura por ↓ de eventos combinados.
Inhibidores IIb/IIIa: Trombocitopenia
• Trombocitopenia aguda: A las horas de la adminstración (hasta las 24 usualmente).• Trombocitopenia tardía: 5 – 8 días del abciximab.• Psuedotrombocitopenia (2,1%): Por agregación en el tubo sacar la muestra anticoagulada
con citrato.
• Manejo:– Solicitar analítica a las 2 y 24horas del inicio de la administración.– Comprobar el resultado y solicitar anticuerpos antiheparina.– Suspender el inhibidor IIbIIIa, valorar susp. El resto de antiagregantes y la transfusión de
plaq.– Considerar corticoides +/- IGIV.
ABCIXIMAB* EPTIFIBATIDE TIROFIBAN
< 100,000 2,5 – 6% 1,2 – 6,8% 1,1 – 1,9%
< 50,000 0,4 – 1,6% 0,2% 0,2 – 0,5%
* Con la re-exposición no es más frecuente, pero si más severa
Gracias Por Vuestra Atención
Gracias Por Vuestra Atención
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