analgesicos no esteroideos (2)
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ANALGESICOS NO ESTEROIDEOS
- Mecanismos de acción.
- Efectos adversos.
Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales. Marzo 2013
Datos sobre AINEs• Estados Unidos – 17 millones consumen diariamente.
• Mundialmente mercado de mas de 6 billones USD anual
• Estados unidos 5-7% de los internamientos secundarios a efectos adversos.
• 16,000 muertes anuales atribuibles.
HISTORIA
1761 Edmund Stone. Descripción.
1829 Leroux aisló Salicilina.
1869 Hermann Kolbe sintetizó Salicilato.
1899 Hoffman , compañía Bayer > AAS
Sauce Blanco.
• 1949 Fenilbutazona *Toxicidad Medular > 60 años
• 1963 Indometacina
• 1971 Vane Describe el mecanismo de acción PGs
• 1976 Se identificó COX en RE.
• 1980-1989 Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno, Ketorolaco.
• 1985-90 Nimesulide, Nabumetona,Meloxicam...
• 1990-2001 Masferrer describe Coxib: Celecoxib, Rocecoxib
HISTORIA
¿Cómo actúan? / ¿Efectos adversos?
DOLOR
Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
Mecanismos de Dolor
Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
Mecanismos de Dolor
COX-2
Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
Mecanismos de Dolor: Inflamación Inducida por el Nociceptor.
Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
Breve comentario PGs
• Efectos autócrinos y parácrinos
• Síntesis y acción local
• Exportadas por MDR
• PGE2 más abundante 3 sintetasas la causa.
• mPGES-1 se bloquea por AINE
mPGES-1
COX-2
PGE2
mPGES-1
AA
• 9 tipos de receptores Gpa
• PGD2 superfamilia receptores de quimiocinas
• Receptores relajantes (G2-cAMP)
• Receptores contráctiles (Gq – Ca++)
• Receptores inhibitorios (Gi – cAMP)
En potencia Múltiples sitios diana para
fármacos
Función en relación a receptor
Como funcionan los AINE?
COX-1 ------ COX-2
• Expresada constantemente en mayoría de células (gen promotor)
• Poco cambio tras estímulo inflamatorio
• Actividad regulada por [sustrato] (AA)
• Plaquetas / Mucosa G.I
• Expresión regulada κB (NFκB), cAMP-elemento de respuesta, (AP-1) inducidos
• [COX-2 mRNA] regula niveles de COX-2
• Cerebro, Riñón, Páncreas, vasos sanguíneos, reproductor, esqueleto.
Mecanismos de Acción AINE
• Sintéticos
• Modificador único irreversible COX 1y2 = ASA
• Inhibición competitiva por sitio de unión del AA.
• Unión tiempo-dependiente
• Unión tiempo-independiente
Selectividad COX-2: Rofecoxib y Celecoxib
• Compuestos diaryl +• Sulfona (celebrex)• Metilsulfona (Vioxx)
• Débiles COX-1
• Fuertes COX-2
• Bolsillo lateral hidrofóbico + fenilsulfuro = inhibición COX-2•
• Medición Selectividad y actividad:• [Rx] requerida para
reducir 50% [PGs] PGE2
Mecanismos independientes de COX
• [Suprafisológicas]
• In vitro• Inhibición fosfodiesterasas• Incremento cAMP• Inhiben:
• Respuesta linfocitaria• Neutrófilos: Migración y
agregación, producción superoxido.
• Actividad iNOs
• ASA: Inhibe activación NFkB
• Protein-cinasas activadas por mitógeno (AP-1)
• Familia PPAR
• COX-2: Ciclo celular, apoptosis y angiogénesis.
Clasificación
AINE ClasificaciónAcidoacetilsalicilico• Acido salicílico, Sulfasalazina, Salicilato de sodio,
Salicilamida• Acetilsalicilato del lisina, Diflunisal
Pirazolonas
Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Gamacetofenilbutazona, Clofenazona, Bumadizona, Suxibuzona Azapropazona.
Paraminofenoles• Acetaminofen• Fenacetina (renal)
AINE Clasificación
Indoles• Indometacina, Benzidamida, Sulindac,
Acemetacina, Proglumetacina, Talmetacina.
Derivados del ácido acético: ArilaceticosDiclofenac sodico, potásico, Aceclofenac, Alclofenac (Nefropatia), Ácido metiazínico, Fenflofenac (Medular),
Derivados del ácido acético: Pirrolaceticos• Ketorolac, Tolmentina.
AINE Clasificación
Derivados del ácido acético: Piranoacético.• Etodolac, Clometacina
Fenamatos o ArilantranilicosAcido mefenámico, Acido flufenámico, Acido niflúmico, meclofenámico, Tolfenámico, Flufenamato de aluminio, Talniflunamato, Floctafenina, Glafenina, Meclofenamato, ácido tolfenámico,
Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Indoprofeno, Procetofeno, Piroprofeno, Suprofeno, Flurbiprofeno, Fenbufen, ácido tiaprofénico.
AINE Clasificación
Oxicames• Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam,
Meloxicam.
Derivados del ácido nicotínicoClonixinato de lisina, Isonixina.
Derivados de la NaftilalcanonasNamubetona
AINE Clasificación
Derivados de Acidos heterociclicos• Oxaprozin
Derivados de la sulfonanilidaNimesulida
Derivados de las BENZOXAZOCINAS
Nefopam
Metabolismo AINE
90%
CYP 450CYP3A
CYP2C9
Acciones terapéuticas
• Antinflamatorias• En AR:
• Reducen dolor y rigidez• Sin efectos sobre Rx fase
aguda o progresión radiográfica
• SPA• JIA• Gota• SLE
• Analgésicas• Reducción de síntesis de PG
periférica y CNS
• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y
mPGES-1 no desarrollan fiebre.
• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
Acciones terapéuticas
• Antiplaquetarios
• COX-1 Reversible o irreversible
• Acetilación Cox-1 = inhibición irreversible desde 80mg de ASA.
• Disminución de riesgo CV. 75-325mg/d. H 45-76 / M 55-79a.
• Quimioprevención en Cáncer
• Reducción hasta 40-50%
• mPGES-1, COX-2• Colon (Celecoxib en PFA)• Intestinal• Gastrico• Mama• Vejiga• Próstata
• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no
desarrollan fiebre.• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
Efectos adversosG
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rinos
Efectos adversos AINETasas de efectos adversos Severos posiblemente causados por uso de AINEs evaluadas en estudios observacionales en la población general.
Evento Incidencia por 1000pts-años.
Incremento de riesgo
Hospitalizaciones por 100,000
usuarios de AINE
Falla cardiaca 2-4 2x 300
Infarto Miocardio 1-4 2x 300
Hemorragia digestiva alta
0.6-1.7 4x 300
Falla renal aguda 0.02-0.08 2-4x 4-8
Falla hepática aguda
0.02-0.04 2x 5
Gastrointestinales:Gastropatía-AINE
Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
• 10 -60% al año estarán c/síntomas.
• 30-50% lesiones visibles endoscopicamente
• 2-4%/año cursarán con ulceras
• AINE + AINE = RR 4.4 a 8.9
• 5-6% Mortalidad por HTDA.
• • Daño ácido-dependiente
• Mecanismos Locales y sistémicos.
• H. Pylori + Riesgo.
Gastrointestinales:Gastropatía-AINE
Gastrointestinales: AINE COX-2 vs No selectivos
Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
Características basales de pacientes con OA/AR y tasas de complicaciones ulcerosas asociadas con ingestión de AINEs en ensayos clínicos con
COXIBS
Ensayo Edad Promedio
Mujeres (%) Historial previo G.I (%)
Uso de Aspirina
Tasa por 1000pts-años
CLASS 60 69 9.6 20 15
VIGOR 58 80 7.8 0 14
TARGET 63 76 0 24 9.1
MEDAL 63 74 7 35 4.7
Gastrointestinales: Estrategias
Asintomáticos
Sin Factores de riesgo
Observación
Cambio a COX2
selectivo
Con Factores de Riesgo
Tx profilactico
(IBP)
Sintomáticos
Moderados
IBP/Misoprostol/Ranitidina doble dosis
Leves
HTD oculta
Misoprostol
Graves
Hemorragia
Hospitalización
Suspender AINE
Plasma, plaquetas
Endoscopía
Cirugía.
Perforación
Cirugía.
Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenalulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
Cardiovasculares
- Coxibs deprimen a PGI2
- 42% Incremento efectos adversos cardiovasculares
- IAM 2 x RR 1.18 lo suben a1.60
- ICC
- Hipertensión
- Hiperkalemia
Estrategias para disminuir el riesgo cardiovascular asociado a uso de AINE:
- Si está usando ASA tomar dosis de aspirina >2hrs antes de cualquier otro AINE
- No use AINE en los 3-6 meses posteriores a un evento o procedimiento CV
- Monitorice y controle la presión arterial
- Uso de AINES de vida media corta y la dosis mínima efectiva. Evite fármacos de liberación prolongada.
Asma y reacciones alérgicas
• 10-20% pacientes con triada, asma, polposis nasal, rinitis vasomotora. (EREA)
• Precaución uso de COX-2 Selectivos.
• Otras Rx de hipersensibilidad pueden ocurrir.
• Vasculitis cutánea
• Eritema multiforme
• Stevens Johnson
• Necrolisis epidérmica
• Cuidado en alérgicos a Sulfonamida.
Efectos adversos Hematológicos
• Anemia aplásica
• Agranulocitosis
• Trombocitopenia
Efectos adversos Inmunológicos
• Células Dendríticas
• Linfocitos B
• IgM Baja 64% Ko-M
• IgG baja 35%. Ko-M
• Relevancia Clínica?
Efectos adversos CNS
• Mareo
• Cefalalgia
• Depresión
• Alucinaciones
• Convulsiones
• Meningitis aséptica.
Efectos en Sistema Óseo
• Cox-2 Osteoclastogenesis
• PGE2 RANKL
• Mutación 15 Deshidrogenasa de hidroxiprostaglandina Osteoartropatía hipértrófica
• Retraso en consolidación de fracturas
• Disminución de la DMO?
Bibliografía• Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture,
Pathogenesis, and Prevention
• Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
• Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
• EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. BMJ Group 2012.
• Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
• Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893
• Hochberg: Rheumatology, 5th ed. Pp 199-203;
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