9) transtornos de la hemostasia 21 abril
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Funciones
TRANSTORNOS DE LA HEMOSTASIA
Característica de las plaquetas
• Contienen ARNm derivado de megacariocitos.
• Forma discoide
• Diámetro: 2.0 – 4.0 x 0.5 um. Volumen de 7 – 11 fl
• Vida media: 10 días
• VN: 150,000 – 450,000 x mm3
• Trombopoyetina estimula Megacariocitos de la MO.
• 70% circulantes y 30% en bazo
Etapas en la Megacariopoyesis
Benjamin Kile
Megacariopoyesis• Célula pluripotentes, forman CFU-Mk.
• Megacariocito produce miles de plaquetas.
• Trombopoyetina producida en el hígado, riñón, músculo liso y médula ósea: – Controla la producción plaquetaria.
– Estimula la proliferación y maduración del megacarioblasto.
– Regulada por el numero de plaquetas circulantes.
Estructura interna de las plaquetas • Zona periférica• Zona sol gel: citoesqueleto• Zona de organelas: gránulos, lisosoma,
mitocondrias, gránulos alfa y densos.• Zona de membrana: sistema tubular
Hemostasia
• Procesos fisiológicos.
• Mantenimiento de la integridad vascular
• Conservación de la fluidez.
• Interacción de la sangre, vaso sanguíneo y flujo sanguíneo.
Componentes
- Plaquetas
- Factores de Coagulación
Estructura de las Plaquetas
Diagrama: Los componentes de la zona periferica incluyen capa exterior (EC), membrana unitaria trilaminar (CM), y area de submembranas quecontienen filamentos especializados (SMF) que forman la pared de la plaqueta y revisten los canales del sistema canalicular abierto conectado a lasuperficie (OCS). La matriz del interior de la plaqueta es la zona sol-gel que contiene microfilamentos de actina, filamentos estructurales, la bandacircunferencial de microtubulos (MT) y glicogeno (Gly). Los elementos formados incrustados en la zona sol-gel incluyen mitocondrias (M),granulos (G) y cuerpos densos (DB). Colectivamente constituyen la zona de organelas. Los sistemas de membranas incluyen el sistema canalicularabierto conectado a la superficie (OCS) y el sistema tubular denso (DTS), que sirven como reticulo sarcoplasmico de la plaqueta.
Reproducido con permiso de: White, JG. Anatomy and structural organization of the platelet. En Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice.Tercera edición. Eds. RW Colman, J Hirsh, VJ Marder y EW Salzman. Filadelfia: J. B. Lippencott Company, 1994. Página 398
Zona periférica
• Sistema canalicular abierto SCA
• Receptores
• Fosfolípidos: superficie de reacción para factores de la coagulación y sustrato inicial para producir TXA2 (activa plaquetas, agonista plaquetario, promueve la agregación plaquetaria).
• Su membrana traduce señales de la superficie en señales químicas internas.
Zona Gel
• Constituye el citoesqueleto, que comprende entre 30%-50% de la proteina total la plaqueta.
• Citoesqueleto sostiene la forma discoide de la plaqueta, el sistema contráctil: cambio de forma, prolongacion pseudopodica, contraccion interna y liberacion de constituyentes granulares.
Zona de Organelas
• Gránulos , lisosomas, mitocondria, etc.
• Actúan en los procesos metabólicos de la plaqueta y almacenan enzimas y sustancias.
• Existen dos compartimentos de nucleótidos de adenina:
– la reserva de almacenamiento o secretable en los gránulos densos y
– la reserva metabólica o citoplásmica (gránulos alfa y densos).
Zona de Organelas
• Gránulos densos contienen ATP y ADP no metabólicos, serotonina y calcio.
• Granulos alfa contienen:
– Proteínas adhesivas: fibrinógeno, fibrinectina, FVW, trombospondina y vitronectina.
– Sustancias que fomentan el crecimiento: factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), factor plaquetario 4 y factor transformador de crecimiento, factores de la coagulación: factor V, cininogeno de alto PM, factor XI y activador plasminógenoinhibidor-1.
Contenido de GránulosGránulos densos Grámulos Alfa Vesículas lisosomales
ATP PF4 Galactosidasas
ADP B tromboglobulina Fucosidasas
Calcio Fibrnogeno Hexosaminidasa
Serotonina Factor V Glucoronidasa
Pirofosfato Trombospondina Catepsina
P selectina Fibronectina Glucohidrolasas
F. Transformador de crecimiento beta
PDGF
Catecolamina PAI – 1
GDP / GTP
Zona de Membranas
• Incluye el sistema tubular denso.
• Se concentra el calcio.
• Sistemas enzimáticos para la síntesis de prostaglandina.
Receptores de membrana plaquetaria
Función plaquetaria
Adhesión
Secreción
Agregación
Función plaquetaria: Adhesión
Lesión celular
Exposición de sustancias
Adhesión inicial
El FVW y el colágeno se unen a GPIIb/IIIA y GPIa/IIa
Adhesión final
Interacción plaqueta – plaqueta mediada por fibrinógeno y su receptor, GPIIb/IIIa.
Agregación y Secreción Plaquetaria
• Plaquetas activadas: forma de esfera con extensiones pseudopodiales.
• Membrana expone FFL de carga negativa, se activanproteínas de la coagulación y se formar los complejos de tenasa y protrombinasa.
• Liberación de ADP, fibrinogeno y factor V. Secreción de FCDP que prolifera musculo liso (puede dar inicio a ateroesclerosis).
Endotelio Produce FVW.Adhesión plaquetaria al subendotelio (cuerpos de Weibel Palade)Citocinas modulan expresión de moléculas de adhesión y sus receptores.ADPasa (adenosina difosfatasa), potente agonista plaquetario.
FUNCION DE CELULAS ENDOTELIALES
• Vasorregulación: producción y metabolización de sustancias vasoactivas:
–Metaboliza e inactiva péptidos vasoactivos: bradicinina
–Genera angiotensina II, un vasoconstrictor local.
–Puede producir vasodilatadores como el óxido nítrico (ON) y la prostaciclina,
–Puede producir vasoconstrictores: endotelina y el tromboxano.
ROL DE LAS PLAQUETAS EN LA HEMOSTASIA
ADHESIÓN A SUDENDOTELIO Y
COLAGENO
TAPÓN HEMOSTÁTICO PRIMARIO
ACTIVIDADES PROCOAGULANTES
COAGULACION
Liberación y agregación plaquetaria
Hemostasia Primaria
Hemostasia Secundaria
f1p; f2p; f3p; f4p; fibrinógeno; von Willebrand; FV; FXIII; trombostenina.
Trastornos plaquetarios
• La disfunción plaquetaria debido a etiología congénita y adquirida es una de las causas más comunes de hemorragias.
• Hereditarios: Hemorragias desde la infancia, variable. Exacerbado por condiciones que sobrecargan la hemostasia.
• Adquiridos: cuadro clínico dominado por la enfermedad subyacente. Relacionados con defectos hemostáticos múltiples, tales como trombocitopenia o importantes anormalidades de la coagulación.
TRANSTORNOS PLAQUETARIOS
TROMBOCITOPENIA INSUFICIENCIA HEMOSTATICA PRIMARIAHematoma o equimosis
EpistaxisHemorragia GI
Menorragia
ALTERACION PLAQUETARIA
TRANSTORNOS DE COAGULACION LEVESSangrados Post Qx
Enf. del pool de almacenamiento, Trombastenia de GlanzmannSíndrome de Bernard-Soulier.
Características Clínicas de Defectos Plaquetarios
• Manifestaciones hemorrágicas típicas:
• Lesiones inexplicable o extensas, hematomas en tejidos blandos
• Epistaxis, con duración mayor a 30 minutos.
• Menorragia, particularmente si esta presente desde la menarquia
• Hemorragia gingival
• Hemorragia durante el parto
• Hemorragia posterior a procedimientos invasores
• Raro: hemorragia gastrointestinal, hematoma visceral, hemartrosis y hemorragia intracerebral.
Evaluación de laboratorio• Historial de hemorragias, en ausencia de un trastorno subyacente
identificable.• Muestras extraídas en jeringas o en tubos al vacio. • Citrato de sodio al 3.2%, que actúa quelando los iones de calcio (Ca++). • Proporción de sangre/citrato de 9:1; • Mayor concentración de citrato mayor sobrequelaraá el Ca++ y
subsecuentemente interferirá con posteriores estudios de la funcionplaquetaria.
• Conservación de la muestra a temperatura ambiente (20-25° C) durante su transporte y almacenamiento.
• Los tubos deben transportarse en posición vertical y debe tenerse cuidado de no agitar o sacudir las muestras.
Hemograma completo• Conteo plaquetario y morfología de plaquetas y otras células. • Esquistocitos y células casco: microangiopatías (sindrome uremico
hemolitico y purpura trombocitopenica trombocica). • Macroplaquetas con morfologia normal de GR y GB podría considerar
procesos inmunes. • Síndrome de Chediak-Higashi: gránulos de inclusión en globulos blancos.• Síndrome de Bernard-Soulier y anomalía de May-Heggelin:
macroplaquetas.• Sindrome de Wiskott-Aldrich, microplaquetas, plaquetopenia.• Síndrome de plaquetas grises, plaquetas grises o descoloridas.• Defectos de liberación y de almacenamiento, y trombastenia de
Glanzmann: número y morfología normales, funciones anómalas.
Tiempo de sangrado y Pruebas de función plaquetaria
• Tiempo de sangrado (TS)
• Baja sensibilidad (40%), aun en pacientes sintomáticos.
• Resultados dependen del operador y son afectados por la edad y elasticidad de la piel del sujeto.
• Prolongadas en HTO bajos y función plaquetaria normal.
• El TS es la única prueba in-vivo para evaluar la función plaquetaria.
• Son utiles para limitar las consideraciones diagnosticas entre pacientes con un historial de hemorragias mucocutaneas.
Plaquetas: Tiempo de Sangría Método de Ivy
• Dos punciones separadas, entre sí, de unos 5-10 cm, utilizando una lanceta desechable. Profundidad de corte de 2,5 mm y una anchura de poco más de 1 mm.
• Intervalo normal: 2-7 min.• Interpretación: tiempo de sangría prolongado: • Trombocitopenia. • Trastornos de la función plaquetaria. Pueden ser congénitos, como en la
trombastenia, enfermedades de depósito. • EVW alteración de la adhesividad plaquetaria. • Alteraciones vasculares. síndrome de Ehler-Danlos o en el seudoxantoma
elástico. • Déficit grave de factor V u XI o afibrinogenemia. • Estandarizar.
Recuento de plaquetas
• Niveles normales: 150.000- 400.000 /ml
• Plaquetas < 10.000/ml: Hemorragia espontanea grave. Trasfundir C. Plaquetas profilácticamente
• Plaquetas< 30.000/ml: Hemorragias frecuentes
• Plaquetas entre 40-100.000/ml: Hemorragias postraumaticas.
• Plaquetas >100.000/ml: Sin hemorragia anormal
Retracción de coágulo
• La retracción del coágulo en sangre entera coagulada puede dar un indicio de la cantidad de plaquetas y de la función plaquetaria.
• Cuando el coágulo se retrae, se exprime el suero, y se puede medir el grado de retracción del coágulo.
Estudios de agregación plaquetaria
• Utilizan panel de agonistas con plasma rico en plaquetas o agregometrosde sangre entera.
• Agonistas: ADP, epinefrina, colágeno, acido araquidónico, ristocetina y trombina.
• También ristocetina en bajas dosis y el crioprecipitado, para diferenciar la enfermedad de von Willebrand (EVW) de la seudo enfermedad de von Willebrand (un defecto del receptor plaquetario GPIb).
• Muestras adecuadas transportadas de inmediato para impedir la activación.
• Factores que alteran resultados: Temperatura, lipemia, toma de la muestra, intervalo desde la venipuntura y preparacion del plasma rico en plaquetas.
Pruebas de laboratorio
• Pruebas de Agregación Plaquetaria: La densidad óptica del PRP refleja el grado de agregación plaquetaria inducida por uno de varios agonistas. Requiere un agregómetro.
– ADP a 2ug/l y 3ug/L
– Adrenalina a 1mMol/L
– Colágeno a 1 mg/ml
– Ristocetina 1 mg/ml
– Ácido araquidónico 10 mM/L
Pruebas de Agregación plaquetaria
• Pueden confirmar los efectos del acido acetilsalicilico(AspirinaR), tienopiridinas, antibioticos β-lactam y paraproteinas en la funcion plaquetaria.
• Por ejemplo, la EVW y el sindrome de Bernard-Soulier pueden estar relacionados con defectos en la agregacion a la ristocetina.
• La trombastenia de Glanzmann tiene un perfil plano de agregacion a todos los agonistas salvo a la ristocetina.
Precauciones de las pruebas
• Aspirina, excluirlas por lo menos 10 días antes.
• Considerar en la interpretación de resultados:
– Otros medicamentos (antihistamínicos, antibióticos y antidepresivos).
– Bebidas y alimentos: alcohol, cebollas, ajo, pimientos y jengibre. , que también pueden inhibir la agregación plaquetaria. Tener esto en cuenta al evaluar los resultados.
• Ayuno relativo.
Interpretación de resultados
Transtorno
ADP Colágeno
Ristocetina mg/ml Ac. Araquidónic
o Adrenalina1.25 0.5
EVW tipo 1 y 2a N N A/R A N N
EVW tipo 2b N N N R/E N N
Sind. Bernard-Soulier N N A/R A N N
Trombastenia de Glanzmann A A N A A A
Alteración de Ciclooxigenasa R/N R N A R R/N
TROMBOCITOPENIAALTERACIONES DE NÚMERO
Alteraciones de número Trombocitopenia
Causas:
• Disminución de la producción medular.
• Secuestro esplénico
• Incremento de la destrucción
Trombocitopenia
• Diferenciar de Pseudotrombocitopenia
• Adherencia de las plaquetas a los leucocitos, cuando se colecta sangre con EDTA
• Defectos técnicos en la obtención de la muestra.• Presencia elevada de plaquetas gigantes.• Aglutinación plaquetar EDTA-dependiente.• Existencia de tromboaglutininas frías.• Satelismo plaquetario entorno a los granulocitos
Disminución de la producción medular• Se asocia a disminución de leucocitos o plaquetas.
• Diagnóstico por estudio de médula ósea: disminución de megacariocitos
• Causas:
• Aplasia o fibrosis medular
• Infiltración medular por cáncer,
• Tratamiento citostático
• Sindrome congénito TAR (ausencia del radio, raro)
Secuestro esplénico
Causas
• Hipertensión portal por Hepatopatías
• Tumor espelénico
• Enfermedad mieloproliferativa
• Enfermedad linfoprolferativa
Aumento de destrucción
Causas Inmunológicas
• Infecciones virales (EB, CMV,VIH, HEPATITIS, TÓXOPLASMA)
• Infecciones bacterianas
• Fármacos
• PTI
Causas No Inmunológicas
• Vasos sanguíneos anormales
• Trombo de fibrina
• Prótesis intravasculares
• Síndrome hemolítico inmune
• Purpura trombocitopénicatrombótica
• CID
SINDROMES MONONUCLEÓSICOS
• Epstein Bar
• Citomegalovirus
• VIH - Toxoplasma
Trombocitopenia por fármacos
• Heparina
• Citostáticos
• Sulfamidas
• Penicilina – cefalosporina
• Tiazida – IECAS
• Difenilhidantoina
• Tóxicos: Alcohol
Púrpura Trombocitopénica Idiopática• Proceso autoinmune,• Más frecuente en mujeres.• Hemorragias nasales, vaginales,
equimosis.• Anticuerpos contra antígenos sobre
complejos de glicoproteína (problemas de sensibilidad y sin uso clínico habitual.
TROMBOCITOPENIAALTERACIONES FUNCIONALES
Trombocitopenias
•Adhesión
•Agregación
•Liberación
Alteraciones Funcionales• ADHESION:
– Congénitos: Síndrome de Bernard Soulier, Enfermedad de Von Willebrand (EVW)
• AGREGACION
– Congénitos: trombastenia de Glanzmann
– Adquiridos: fármacos, disproteinemias
• LIBERACION
– Congénitos: Albinismo oculoctáneo, Chédiak – Higashi
– Adquiridos: mieloproliferativos, AAS-AINES
CONGENITOS
Enfermedad de Von Willebrand
• El factor de Von Willebrand facilita la adhesión de plaquetas y conduce en el plasma al factor VIII
• Coagulopatía hereditaria más frecuente, causada por anomalía cuali / cuantitativa del FvW. Tipo I, II y III.
• Autosómica dominante/ recesiva (1 de cada 1000).
• Diátesis Hemorrágicas según severidad.
• Tiempo de sangría prolongado
• Bajos niveles de factor VW y VIII.
Enfermedad V.Willebrand (tipo 1)
• Clínica: – Hemorragias mucocutáneas:
• epistaxis,
• gingivorragias
• metrorragias
– Hemartrosis, hemorragias muscularestipo 3
– 10% hemorragias gastro-intestinales, pueden asociarse a malformaciones vasculares, angiodisplasias…
E vW: Diagnóstico
– Historia familiar/Afecta a ambos sexos
– PC:
• TP, TTPA, TT
• Tiempo de hemorragia/ PFA-100
• Recuento plaquetar, frotis SP
• VIII:C, vWF:FVIIIB
• FvW:Ag, FvW: CoR, vWF: CB
• RIPA (aglutinación plaquetar inducida por ristocetina)
• Multímeros F vW
• Molecular
Defectos de Agregación Plaquetaria
• Defecto en los receptores de la membrana plaquetaria
• Receptor glucoproteína Ib-IX, su defecto evita que se fije el factor VW (Síndrome de Bernard Soulier)
• Glucoproteína IIb-IIIa; su defecto evita que las plaquetas fijen el fibrinógeno (tromboastenia de Glanzmann)
Defectos de liberación
• Congénitos
• Albinismo oculocutáneo, Chediak Higashi
• Defectuoso almacenamiento de productos plaquetarios.
Defectos de liberación
• Adquiridos
• AAS – AINES
• Causa frecuente de hemorragias leves.
• Inhiben liberación tromboxano A2 plaquetario, por inhibición de COX (AAQ a endoperóxido)
• Una dosis de AAS puede alterar la hemostasia 5 – 7 días.
Hemofilias• Hemofilia A:
– déficit de Factor VIII– Herencia ligada al cr. X– Incidencia: 1/5.000 varones
• Hemofilia B: – déficit de Factor IX– Herencia ligada al cr. X– Incidencia: 1/30.000 varones
• Hemofilia C:– déficit de Factor XI– Herencia autosómica recesiva– Incidencia 1/1.000.000 varones
Hemofilias
• Clínica:
– Hemartrosisartropatía
– Hemorragias intramusculares
– Orofaringe
– Intracraneal
– Gastro-intestinal
– Hematuria
Hemofilias• Clasificación:
– Severa: <0,01 UI/ml (<1%)– Moderada: 0,01-0.05 UI/ml (1-5%)– Leve: 0,05 UI/ml (>5%)
• Diagnóstico:– Historia familiar hemorrágica en varones– TTPA, corrige con la prueba de mezclas– Titulación del factor– Análisis del gen y la mutación
• Diagnóstico de posibles portadoras• Diagnóstico prenatal
Diagnóstico Diferencial:
Hemofilias de novo, EvW, inhibidores adquiridos
Inhibidores de Coagulación• Antitrombina, forma con el factor IIa complejo inactivo trombina-
antitrombina (TAT), que luego es eliminado de la circulación por el hígado. Potenciadopor heparina.
• AT, inactiva 60% de la trombina, heparina y macroglobulina α2.
• AT inactiva los factores X, IX, XI y XII.
• Trombina unida a trombomodulina, se convierte en proteína anticoagulante, deja de disociar el fibrinógeno. La PC activada por la disociación de la trombina, detiene coagulación al inactivar los factores Va y VIIIa, espotenciada por PS.
Evaluación Clínica de Diátesis Hemorrágica
• Historia de sangrados: trastorno congénito o adquirido de la hemostasia primaria o secundaria.
• Seguimiento de una prueba de primera línea con resultado anormal.
• Investigación de un fracaso agudo de la hemostasia. Se dirigen a detectar CID o un defecto de coagulación congénito o adquirido.
Estudio Básico de Coagulación
• Tiempo de Protrombina:• Determina el tiempo de coagulación del plasma en presencia de
una concentración óptima de tromboplastina e indica la eficiencia global del sistema de coagulación extrínseco. La prueba depende de las reacciones con los factores V, VII y X y de la concentración de fibrinógeno del plasma.
• Reactivos• Muestras plasmáticas de pacientes y controles• Plasma pobre en plaquetas (PPP) del paciente y de los controles. • Tromboplastina• Cloruro de Calcio
ResultadosTiempo de Protrombina
• Valores normales:
• 11 - 16 s;
• TTP humana recombinante 10-12 s.
• Causas de alargamiento: – Administración de AO (antagonistas de la vitamina K).
– Enfermedad hepática, especialmente obstructiva.
– Déficit de vitamina K.
– CID
TTPA
• Mide el tiempo de coagulación del plasma después de la activación de los factores de contacto, sin adición de TTP tisular.
• Indica la eficiencia global de la vía intrínseca.
• Reactivos
• PPP Del paciente y de un control
• Caolín: 5 g/l en SS tamponada con barbital, pH 7,4
• Fosfolípidos
• Cloruro de calcio
Resultados
• Intervalo normal: 26 y 40 s.
• Causas más frecuentes de un TTPA prolongado son:– Coagulación intravascular diseminada.
– Enfermedad hepática.
– Transfusión masiva con hematíes deplecionados de plasma.
– Administración de o contaminación con heparina u otros anticoagulantes.
– Un anticoagulante circulante (inhibidor).
– Déficit de un factor de la coagulación distinto al factor VII.
TP TTPA TT DIAGNOSTICO
Normal Normal Normal Coagulación conservada.Si síntomas hemorrágicos: Cuantificar Factor XIII, Factor vonWillebrand, Pruebas de función plaquetaria,
Aumentado Normal Normal Tratamiento con anticoagulantes oralesDéficit de factor VII.Déficit moderado de factores de la vía extrínseca: II, V, VII, X.
Normal Aumentado Normal Muestra con Heparina /Tratamiento con Heparina.Anticoagulante lúpico.Alteración vía intrínseca: VIII, IX, XI, XII, precalicreína,cininógeno.Enf. Von Willebrand.Inhibidor específico
Aumentado Aumentado Normal Déficit aislado de II, V, o X (vía común) ó inhibidor específico.Déficit de vitamina K, Hepatópatas, Anticoagulantes orales.Sidrome Hemorrágico del recién nacido.
Aumentado Aumentado Aumentado Hepatopatía severa, CID, Fibrinolisis sistémica, Hipo odisfibrinogenemia.
GRACIAS
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