6. genética de la diversidad de inmunoglobulina y receptor de célula t

Genética de la Diversidad de las Inmunoglobulina y el Receptor

de Célula-T

Fíguras tomadas de: Tizard, 2004. Veterinary Immunology.

Janeway et al., 2001. Immunobiology. Coico et al., 2003. Immunology.

Introducción

1. Los Anticuerpos deben reconocer un número gigantesco de antígenos– Teoría de la línea germinal– Diversificación somática

2. Funciones de las moléculas de anticuerpos– Forma secretada

•Opsonización•Activación del Complemento•Neutralización

– Forma unida a membrana: receptor antigénico de célula B.

Cuatro receptores antigénicos clave del sistema inmune

Generación de la diversidad de anticuerpos:

a nivel del gen, anticuerpo, célula y organismo

Región variable cadena pesada tiene 3 segmentos: VH, DH, JH

Región variable cadena liviana tiene 2 segmentos: VH, JH

1. Unión combinatoria– Utiliza cualquiera de los múltiples

segmentos génicos– Se utilizan con más frecuencia los que se

ubican hacia el extremo 3’– Selección variable del segmento génico

Gen típico que codifica una proteína transmembrana

Exones separados codifican para dominios individuales de la proteína

Ig

Genetica de la síntesis de la cadena liviana Ig kappa

Reordenamiento de DNA de la cadena liviana kappa

”Looping out” unwanted genes

Construcción de la cadena

liviana Ig

Construcción de la cadena

pesada Ig

Genética de la síntesis de la cadena pesada Ig

Ejemplos: mamíferos utilizan diferentes genes

(se genera variación por combinaciones V-J de las cadenas livianas kappa y lambda)

2. Diversidad de unión

– Región J con longitudes de nucleótidos variables

3. Hipermutación (somática)

– Mutaciones de punto untemplated– Puntos calientes de mutación en

región de unión

Hipermutación somática (genera variación en la Ig reordenada que está

sujeta a selección pos & neg para mejorar la unión al antígeno)

4. Conversión génica somática (pocas especies)

– Translocación de segmentos cortos de la región V (pseudogenes) al gen VH

– Se utiliza en las especies que tienen pocos genes VH o poca variación

– Gallina, conejo

Conversión génica somática (eg., IgH gallina)

Pseudogene sequences copied into rearranged B-cell VDJ unit

Proceso de la

conversión génica:

pseudogenes generan

diversidad de secuencia

La diversification de la Ig de gallina ocurre por conversión

génica

5. Diferentes pares de cadenas VH y VL

– Para formar el sitio de unión al antígeno– Unión combinatoria de cadenas (no de

segmentos génicos)– Mecanismo actua a nivel de la proteína

Genes región V construídos a partir de segmentos génicos

6. Maduración de afinidad

– Algunos mutantes unen mejor al antígeno– Estos subconjuntos son activados para

proliferar– Selección de célula B– Mecanismo actua a nivel de todo el animal

sobre mutaciones que ocurren en cada célula individual

Selección de mutaciones somáticas: A partir de mutaciones espontáneas las células que se unen mejor al antígeno se estimulan para

que proliferen

7. Apoptosis

– Célula pre B cell: Reordenamientos no producen Ig

– B madura: Encuentra antígenos propios en médula ósea

– B madura: No reconoce antígenos en gánglios linfáticos

Las cuatro posibilidadd

es de la célula B para producir una Ig funcional

8. Cambio de clase de la inmunoglobulina

– En ambientes de citoquinas específico– VDJ se yustapone con diferentes genes

CH– Misma especificidad antigénica, nueva

función– Ocurre por eliminación de DNA– Variación estructural en regiones C

confiere especialización de función

Clases de Inmunogloblinas: funciones

IgG

• High serum concentration

• Small size, easy escape from circulation

• Antibody-mediated defense

• Triggers phagocytosis

IgM

• Primary response• Large molecular size,

pentamer• Efficient complement

activation• Agglutination

IgA

• High in secretions• Dimer with secretory piece• Resistance to degradation• Highest total volume

IgE

• Mediates allergic reactions• Binds receptors on cells that release inflammatory mediators• Immunity to helminthic parasites

•IgD

• Acts as antigen receptor on B cells

Cambio de clase en la síntesis de Ig

Mecanismo del cambio

de clase

Cambio de clase involucra recombin

a-ción entre

señales específic

as de cambio

La co-expresión de IgD e IgM es regulada por procesamiento de RNA

Diferentes tipos de variación entre las

inmunoglobulinas

Diferencias en la herencia entre las variantes inmunoglobulinas principales

clases y subclasses de Ig en mamíferos

Diversidad en los genes de immunoglobulina entre especies

animales

• Número de genes y clases de cadena CH

• Expresión de la cadena liviana: kappa y lambda

• Número de familias de cadena V y L

• Mecanismo de generación de la diversidad de anticuerpos en región V

Diversidad de inmunoglobulinas entre mamíferos

Órganos linfoides donde ocurre recombinación, conversión y mutación

Generación de Anticuerpos y diversidad TCR

3 grupos de genes que forman 4 cadenas TCR

Producción de la cadena peptídica del receptor de

célula T

Las diferencias principales en las regiones V de Ig y TCR está en la región

determinante de complementaridad (región de unión al antígeno)

Resumen de los mecanismos que generan la diversidad de la

immunoglobulina

Actuando a nivel del gen1. Unión combinatoria**2. Diversidad de unión**3. Hipermutación (somática)**4. Conversión génica somática (pocas especies)5. Cambio de clase de la immunoglobulina

Actuando a nivel intracelular (proteína immunoglobulina)

6. Diferente apareamiento de cadena VH y VL **

Actuando a nivel de la población celular (nivel organismal)

7. Maduración de afinidad8. Apoptosis **También TCR